Drake zich geroepen de tiran te bestrijden door hem zijn schatten te ontnemen, ook al waagde hij er de ongenade van zijn koningin mede.
Hawkins had het plaatsje Ulloa bemachtigd en bestreek met zijn kanonnen de toegang tot de baai toen de onderkoning daar kwam met een vloot die miljoenen aan boord had. Wegens een storm, die zijn schepen bedreigde, onderhandelde hij met Hawkins om ze binnen te brengen, zij wisselden gijzelaars en de Engelsman meende dat hij gerust kon zijn. De derde dag werd hij verraderlijk overvallen en verslagen zodat hij met slechts een klein deel van zijn bemanning ontvluchten kon. In Londen daalde de roem van Hawkins, het verraad van Ulloa prikkelde tot wraak en voortaan was Drake de man met wie het volk ter kaapvaart wilde gaan.
Gedurende enige jaren deed hij voor eigen rekening, met scheepjes van minder dan honderd ton, strooptochten in de Spaanse Zee, zich verrijkend met buit die hij bij vrienden in Normandië verbergen moest. Toen beraamde hij een groter plan. De jacht op schepen was altijd hachelijk omdat de Spanjaarden sterker waren en de kleine, die genomen konden worden, hadden lading van geringe waarde. Hij besloot de vestigingen aan de kust waar het zilver van Mexico, de paarlen van Panama, het goud van Peru voor verzending verzameld werden, aan te vallen; dat had geen Normandische kaper ooit gedaan en de Spanjaarden waren er niet op bedacht. Drake heette een van de vermetelste mannen die ter zee voeren, maar meer dan de vermetelheid telde zijn vertrouwen dat er zegen rustte op zijn werk. Met twee scheepjes, een van honderd ton en een van vijfentwintig, met zeventig man, gewapend deels met snaphanen, deels met hellebaarden en handbogen, vertrok hij naar de West om forten te brandschatten die door honderden verdedigd werden. Hij stuurde naar Nombre de Dios, waar de schatten van Peru over land van Panama gebracht werden en verraste de plaats, maar voor hij het huis, waar het goud bewaard werd, kon binnendringen, barstte er zulk een hevig onweder los dat zijn mannen schuilen moesten. Drake beschouwde het als een teken dat de hemel tegen hem was, althans op deze plaats. De Spanjaarden, intussen teruggekeerd, verdreven hem, maar hij bleef voor de kust kruisen, wachtend op een andere gelegenheid. Nombre de Dios was nu op zijn hoede, daar had hij geen kans.