In Leuven kon Erasmus zich volop aan de studie wijden en ook toezien op de oprichting van het Collegium Trilingue (Drietalencollege) waarin Grieks, Latijn en Hebreeuws zouden worden onderwezen (zie brief 686 enz.). Ook had hij er een groot aantal oude kennissen - sommige van twijfelachtige loyaliteit, zoals Maarten van Dorp - en sloot hij nieuwe vriendschappen, bijvoorbeeld met Maarten Lips, een geleerde kanunnik uit het klooster Sint-Maartensdal (zie brief 750). Zijn verhouding met sommige theologen en met de bedelorden bleef niettemin moeizaam, terwijl in 1517 een nieuwe tegenstander zich liet gelden: de Engelsman Edward Lee (zie brief 765), die in Leuven studeerde en met wie Erasmus in de loop van 1518 een vruchteloze pennenstrijd zou voeren. Bovendien was Erasmus verwikkeld in een controverse met Jacques Lefèvre d'Etaples uit Parijs (zie brieven 597, 601, 607, 608, 616, enz.) tegen wie hij in 1517 een verweerschrift liet uitgaan, tot droefenis van wederzijdse kennissen die meenden dat het ter zake staande geschil - de interpretatie van Hebreeën 2:7 - geen tweedracht onder humanistische geleerden waard was (zie brieven 621, 643, 652/53, 659, 663, enz.).
Het grootste project dat Erasmus in deze periode bezig hield, was de herziening van zijn tweetalige (Grieks-Latijnse), geannoteerde uitgave van het Nieuwe Testament, die in 1516 voor het eerst was verschenen. In het voorjaar van 1518 had Erasmus het werk gereed en tegen 1 mei vertrok hij naar Bazel om persoonlijk toe te zien op het drukken van het werk in de uitgeverij van Johann Froben. De herziene uitgave zou in 1519 het licht zien. Erasmus lijkt nogal tegen de voltooiing van het werk te hebben aangehikt en merkt in verscheidene brieven op dat hij na gedane arbeid eindelijk tijd zal hebben zich te wijden aan de muzen (brieven 731, 784/85, 826). Niettemin werkte Erasmus intussen ook aan andere publicaties, zoals zijn parafrase van de Romeinenbrief (zie brief 710); bovendien schreef hij een nieuwe versie van de Ratio verae theologiae (zie brief 745), zijn programmaschets van een theologie gebaseerd op de studie van de Bijbel en de kerkvaders, met afwijzing van de disputaties over doctrinaire kwesties die kenmerkend waren voor de scholastieke traditie.
Wat zijn internationale reputatie betreft, stond Erasmus in de jaren 1517/18 waarschijnlijk op zijn hoogtepunt. Ondanks enkele controverses en zijn altijd aanwezige vrees voor tegenstand onder conservatieve theologen en bedelmonniken werd hij algemeen bewonderd en geëerd. Erasmus ontving met regelmaat uitnodigingen van verscheidene Europese vorsten en stond via zijn brieven in contact met geleerden, kerkleiders en staatslieden uit het gehele continent. Hij dacht er in deze tijd over zich te vestigen in Frankrijk (zie brieven 778, 810) of Engeland (zie brieven 657, 694, 834),