Streven. Jaargang 13

[p. 135]

Geneeskundige kroniek
Over sulfamido-chemotherapie, penicilline en vitaminen
door D^r J. Lebeer. Lid van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Geneeskunde

Ook in de geneeskunde heerscht mode; geen geneesheer die er zich aan onttrekken kan. Zoo staan op het oogenblik de hormonen en de vitaminen in het middelpunt dar belangstelling; en deze is nog ver van verouderd. Op een ander gebied dringen sedert enkele jaren ook de sulfamiden naar voren, die nu echter bedreigd worden door de penicilline.

Dat de geneesheer zich van de wetenschappelijke mode niet vrij houden kan ligt aan valerlei oorzaken: aan alles wat de wetenschappelijke vulgarisatie in de hand werkt, als de belangstelling van het publiek voor alles wat geneeskunde heet; de lessen, voordrachten, boeken, geneeskundige feuilletons in dag- en weekbladen; aan den ijver en naijver der fabrieken voor pharmaceutische producten; aan de ijdelheid - waar woedt ze niet? - waarmede sommige ziekten graag gedragen worden en aan het interessante door het nieuwste genezen te zijn, bijzonder als het duur en moeilijk te krijgen is.

In vele gevallen, en bij dokters die voorzichtig zijn, doet dit alles, ach neen, geen kwaad; suggestietherapie en faithhealing zijn ook geneesmiddelen van waarde, en het blijft tegenover menig zieke steeds een goed en heilzaam voorschrift hem te laten gelooven aan de ziekte die hij meent te hebben, en hem intusschen te genezen van de ziekte die hij heeft.

Maar buiten de popularisatie die als een parasiet opschiet uit de mooiste ontdekkingen en meer een gril is van de patiënten dan een blind geloof van den dokter, zijn er stroomingen in de geneeskunde die de mode voorafgaan en die de practische toepassing zijn van de evolutie der wetenschap. De geschiedenis en de aaneenschakeling van die gedachtenstroomingen is de geschiedenis van de geneeskunde zelf.

Chemotherapie.

Zoo staat een groot deel van de moderne behandeling van besmettelijke ziekten in het teeken van de chemotherapie.

Het woord is eigenlijk jonger dan de zaak zelf; zonder het woord is de geneesmiddelleer eeuwen door voor een deel chemotherapeutisch geweest. Wanneer in de xvi^e eeuw Vigo de syphilis empirisch behandelde met kwik, wanneer Talbot het quinine toediende tegen de malaria, deden ze aan chemotherapie zonder het te weten; en wanneer we tegen rheuma ons oude salicylaat voorschrijven, doen we hetzelfde, zonder er aan te denken. Het woord is, naar ik meen, pas ontstaan met de therapia sterilisans magna van Ehrlich, in 1909-10. De ontdekking van het '606', dat met groote beloften en verwachtingen werd aangekondigd en ontvangen, zou een nieuwe periode inluiden tegen de microbische ziekten. Pasteur had de microben gevonden, dragers en oorzaken van de besmetting. Op deze ontdekking was zeer snel de periode van sero- en vaccinotherapie, van antisepsie en asepsie gevolgd. De uitmoordende epidemiën ver-

[p. 136]

dwenen, meer nog dank zij de voorkomende geneeskunde, de hygiëne met al haar voorschriften van afzondering, ontsmetting, enz., dan door de werkelijk genezende toepassing van de sero- en vaccinotherapie. Op enkele nooit volprezen uitzonderingen na, bleven sero -en vaccinotherapie echter grootendeels in gebreke, bleven ze dit bijzonder voor de meest gewone besmetting door de vulgaire microben van elken dag: staphylococcen, streptococcen, pneumococcen, gonococcen en veel anderen nog, van mindere grootheid en beroemdheid.

Wel kregen we dan daarna de periode der colloïd-metaaltherapie met hare inspuitingen van edele metalen in colloïdalen toestand: zilver, goud, rhodium, selenium; en bij uitbreiding, de andere shocktherapie met hare inspuitingen van proteïnestoffen die beoogden door een shock, d.i. door het opjagen en opdrijven der natuurlijke afweermiddelen van ons lichaam, aan deze middelen de overwinning op de microben te bezorgen.

Dit alles wordt nu verdrongen door de chemotherapie.

Vele geneesmiddelen zijn, naar de etymologische beteekenis althans van het woord, ten slotte chemotherapie. Want, afgezien zelfs van het feit dat sommige van de schijnbaar minst zuiver scheikundige producten, als hormonen en vitaminen in het laboratorium synthetisch: d.i. kunstmatig, scheikundig kunnen worden vervaardigd, komen vele toch neer op chemische of physicochemische reacties. Zelfs een serumtherapie als die van de diphterie moet men beschouwen als een chemische verbinding - zij gedraagt zich althans zoo - waarvan de uitkomst de twee componenten, die vrij en in berekende hoeveelheid moeten aanwezig zijn, vernietigt. Zuurstof en waterstof, in vrijen toestand, en in passende hoeveelheid samen gebracht, verbinden zich tot een nieuwe stof, water; toxine van de Loeffberbacil en haar antitoxine, vrij circuleerend en in passende hoeveelheid, verbinden zich tot een nieuwe stof waaruit de gevaarlijke toxine verdwijnt.

In hare bedoeling gaat de chemotherapie, die zich bewust met dien naam noemt, haar eigen anderen weg. Ze beoogt de behandeling van bacteriëele, d.w.z. besmettelijke ziekten, door het inbrengen in het lichaam van stoffen, verkregen langs zuiver scheikundige synthese, die rechtstreeks of indirect de microben dooden of hunne ontwikkeling beletten. Natuurlijk zonder het menschelijk organisme zelf te schaden, zooals de gewone antiseptica dat doen. Ook het sublimaat b.v. is een kiemdoodende scheikundige stof, maar ze is onbruikbaar in het lichaam omdat ze hiervoor even doodend is als voor de microben zelf: ze is niet specifiek schadelijk voor den ziekteverwekker, en hoort niet thuis in de chemotherapie.

De eerste gebruikte chemotherapeutica waren deze tegen de syphilis: eerst de arseen-, daarna de bismuthpreparaten. Er zouden zoowat 6000 arseenverbindingen samengesteld en experimenteel beproefd zijn - na één jaar was het '606' reeds verdrongen door het '914'. - er bleven er slechts een twaalftal over. En toch was het ver van een faljiet. Voor de syphilisbehandeling blijven de arseen (salvarsan, enz.) en de bismuthpreparaten een onschatbare weldaad: ook voor de slaapziekte (atoxyl, e.d.)

Sulfamidentherapie.

Daarbij ongeveer bleef het gedurende 25 jaar, tot vrij plotseling, de intusschen toch steeds doorgezette onderzoekingen hebben geleid naar de ontdekking van Domagk c.s. in 1935. Domagk vond dat sommige kleurstoffen de zeer gevaarlijke streptococcenbesmetting van de muis genezen. De kleurstoffen waren niet onbekend, maar hun kiemdoodende kracht had nooit iemand waargenomen in gebruikt. Ze hoorden scheikundig thuis bij de sulfanilamiden. Het eerste of den handel gekomen product was het Prontosil (Bayer): een sterke, donkerroode kleurstof. Zeer spoedig volgde een heele reeks derivaten, van elkander alleen verschillend door betrekkelijk eenvoudige moleculaire substituties in de amido- en de sulfamidogroepen. Ook hier werden er veel meer ontdekt en onderzocht dan behouden. Al deze stoffen: sulfapyridine, sulfathiazol, sulfadiazine,

[p. 137]

enz., bezitten een sterk bacterieelremmende werking tegen de meeste der gewoonvoorkomende microben: streptococcen, staphylococcen, pneumococcen, gonococcen, colibacillen. Velen hebben nochtans een meer actieve voorkeur tegen deze of geen bepaalde microbe, zoodat een zekere selectie in het gebruik toch wenschelijk blijft. Ook hebben niet allen dezelfde eigenschappen in het lichaam: sommige dringen door naar het cephalolumbaal vocht, andere daarentegen niet; de eene verdwijnt spoedig uit het bloed, de andere langzamer; de eene slaat neer in de nieren, de andere veel minder; de eene is veel giftiger en gevaarlijker dan de andere, enz...

De verrassende uitslagen der sulfamidotherapie wekten een verdiende bewondering: het was wat nieuws dat het volstond gedurende een paar dagen eenige roode tabletten Prontosil in te nemen om van de roos genezen te zijn. Even schitterende gevolgen gaven de verschillende derivaten op vele andere ziekten: de pneumonie, waarvan de sterfte van 30 à 35% daalde tot ongeveer 5%: de besmettelijke meningitis, die, niettegenstaande het serum, nog een sterftecijfer behield van 60% en meer, werd met de sulfamidotherapie bijna een goedaardige ziekte met een sterftecijfer van 5 à 10%; de buikvliesontsteking, de nier- en blaasbesmetting en zoovele andere waarvan het gevaar verminderd, de duur sterk ingekort en de genezing vollediger werd. Amerikaansche, naar sensatiejagende bladen roepen zelfs triomf rond een sulfamidoderivaat dat de tuberculose zou genezen, omdat in laboratoriumproeven dit product de groei van de Kochbacil remt. Maar de geneeskundige tijdschriften waarschuwen tegen voortvarendheid in het gebruik en verzoeken om nog even te wachten.

Zoodat het geen verwondering wekken kan dat het succes der sulfamiden niet uitsluitend bekend bleef onder de dokters, maar al zeer spoedig een buitengewoon triomfantelijke populariteit verwierf. We zullen dadelijk het nadeel en het gevaar van die populariteit even beschouwen, en de vrees uitspreken dat haar overdrijving haar ontwikkeling ongunstig zou kunnen beinvloeden. Maar laten we ons eerst afvragen op welke manier en langs welke wegen de sulfamiden deze resultaten bereiken.

Sulfamiden en vitaminen

Het was vanaf het eerste oogenblik zeer opvallend hoe het prontosil de streptococcen doodde in het lichaam van het dier of van den mensch, en de microben heelemaal niet deerde in de proefbuis van het laboratorium. Dat was nog nooit gebeurd. Het ging steeds andersom: het succes is gewoonlijk grooter in het laboratorium dan aan het ziekbed.

Wel heeft men opgemerkt dat de positie van de verschillende atoomgroepen in de molekule van invloed is op de activiteit of niet-activiteit van het geheel. Dit vaststellen van de verschillende groepeeringen en van de plaats die zij in het geheel innemen, was van het grootste belang voor de verdere onderzoekingen naar werkzaamheid, giftigheid, oplosbaarheid enz. Maar dat was zeker niet alles, en gaf geen verklaring voor het paradoxale verschijnsel dat een en hetzelfde product inactief kon zijn in vitro en zeer actief daarentegen in vivo. Het antwoord schijnt te liggen in het feit dat sommige voedingsstoffen, die aanwezig zijn in de voedingsbodems, de werking van het sulfamide beletten, zooals b.v. het peptoon. Een zelfde oorzaak was het die bij de eerst gebruikte producten voor gevolg had dat deze bij lokale toepassing (in wonden enz.) totaal onwerkzaam bleven: serum en etter bevatten stoffen die de werking van de sulfamiden neutraliseeren.

Logisch scheen het dan dat de werking der sulfanilamiden in vivo niet van rechtstreeks antibacterieelen aard was, maar wel een prikkel vertegenwoordigde voor de natuurlijke afweermiddelen van het organisme. Dit is echter later weer onjuist gebleken. De studie van de sulfanilamiden voert ons integendeel naar het terrein van de vitaminenleer. Zij neutraliseeren nl. bepaalde stoffen die voor de microben onontbeerlijke groeivitaminen zijn: zij zijn dus te beschouwen als de antivitaminen van de bacteriën. Zoo is daar bv. het para-amino-benzoë-

[p. 138]

zuur, dat Kuhn het vitamine H' noemt. Omgekeerd is ditzelfde para-amino-benzoëzuur inhibeerend voor de sulfanilamiden. Eveneens zijn pantotheenzuur (uit het vitamine B-complex) 'nicotinezuur-amide (antipellagra of P(reventif) P(ellagra)-vitamine) groeifactoren voor sommige bacteriën; ze worden dan ook door sulfamide-derivaten in hun werking geremd. Hieruit blijkt reeds onmiddellijk dat de hoeveelheid toegediende sulfamiden eenerzijds groot genoeg moet zijn om een voldoende concentratie in het bloed te bewaren, en anderzijds dat sulfamiden ook onmisbare stoffen in het organisme kunnen neutraliseeren, en dus niet zoo maar zonder voorschrift of toezicht te gebruiken zijn.

Naar aanleiding nu hiervan willen we een kort overzicht geven van de nadeelen aan het ongecontroleerde gebruik van de sulfamiden verbonden. Deze nadeelen zijn veelvuldig en kunnen in zekere gevallen ernstige gevolgen hebben. Niet alle derivaten vooreerst zijn even actief voor alle microben, niet allen komen tot een zelfde concentratie in het bloed, niet allen worden met dezelfde snelheid uit het bloed verwijderd, niet allen zijn even oplosbaar in bloed en urine. Verder slaan sommige in de urine neer en geven aanleiding tot niersteenvorming. Andere zijn zeer toxisch in te hooge concentratie en kunnen naar gevaarlijke bloedziekten voeren (wellicht door de hooger besproken anti-vitaminen-werking?) Anderen weer verwekken lastige maag- en darmstoornissen, zenuwverschijnselen en dergelijke meer. Het gaat dus niet op dat elke huisapotheek het een of ander sulfamide-derivaat zou bezitten en dat gebruiken zou met dezelfde onverschilligheid waarmede men vroeger een 'aspirinetje' nam.

Ook meer zuiver-wetenschappelijk ontleed vertoonden de sulfamiden verrassende gevolgen die doen denken aan allergiereacties. Sommige zieken vertoonen nl. na enkele dagen gebruik verschijnselen die anders zijn dan van louter toxischen aard: koorts, huiduitslag, soms zelfs rheumapijn zooals we dit kennen na seruminspuitingen. Eveneens als na seruminspuitingen komen bij een tweede sulfamiden-kuur intensiever reacties voor dan bij een eerste en reageeren deze zieken ook spoediger en heviger. Zoo ook, is er een zekere specificiteit: de reactie ontstaat slechts bij het gebruik van dezelfde sulfamide of van zeer nauw verwanten, niet of althans veel minder bij nieuwe toediening van producten die in betrekkelijk belangrijke groepeeringen verschillen van de eerste, zooals pyridine met thiazol. Er bestaat dus een echte sensibiliseering van sommige organismen tegenover de sulfamiden, die bij een tweede dosis tot stopzetten van de behandeling kan verplichten, en het is bijgevolg af te raden door ontijdig of vermeendschadeloos gebruik van herhaalde kleine dosissen een organisme overgevoelig te maken. Ook voor sommige arseenpreparaten tegen syphilis kenden we dezelfde overgevoeligheid.

Al heeft het dus den schijn dat de sulfamidentherapie de serotherapie verre overtreft, ze heeft toch ook menig nadeel met deze laatste gemeen.

Bovendien hebben op verre na niet alle microben een even groote sensibiliteit voor eenzelfde sulfamide. Zij kunnen zelfs er zich tegen vaccineeren en er na een tijd practisch ongevoelig voor worden. Vóór men in het laboratorium had waargenomen dat, door toevoeging van onschadelijke dosissen sulfamide aan den voedingsbodem sulfamido-ongevoelige stammen gekweekt konden worden, werd dit reeds empirisch in de practijk gevonden, bijzonder bij gonococcusepidemiën. De eerste slachtoffers van een besmetting in min of meer beperkte omgeving kunnen spoedig en volledig door sulfamiden genezen worden, terwijl de later aangetasten er niet of onvoldoende door geholpen worden. We krijgen hier dus het tegenovergestelde van wat de therapeutische vaccineering bereikt; in deze laatste vaccineeren we het organisme tegen de microben; met de sulfamidotherapie vaccineeren zich de microben tegen de sulfamiden. In het vaccin wordt tevens heel dikwijls de virulentie van de microben van te voren gemilderd; bij de sulfamidoresistente microben integendeel is die virulentie zelf heelemaal niet aangetast en blijft ze voor het organisme even gevaarlijk.

De ondervinding in de verschillende landen wijst erop dat overal meer en meer sulfamidoresistente microbenstammen ontstaan. Zoo moet dus tenslotte de groote populariteit van de sulfamido-therapie die een overdadig gebruik

[p. 139]

medebrengt, haar zelf te schade komen. Zooals het met zeer veel nieuwigheden gebeurt, zal ook de sulfamido-therapie in den beginne meer beloofd hebben dan ze kon houden. Maar een heerlijke en rijke aanwinst zal ze voor de geneeskunde, die haar na haar proefjaren wel zal weten te leiden, toch blijven. Want haar laatste woord heeft ze natuurlijk nog niet gesproken.

Penicilline.

Pas was de sulfamidotherapie op de steile hoogte van haar succes gekomen of de penicilline stak haar naar de kroon, en dit met een superioriteit die moet erkend worden en waarbij al de sulfamido-overwinningen in de schaduw staan.

De penicilline heeft op de sulfamiden het overgroote voordeel niet toxisch te zijn, zelfs niet in de allergrootste dosis en ook, nog in te werken op microben die sulfamido-resistent zijn. Ze heeft sommige weliswaar min belangrijke nadeelen: ze moet in drogen toestand en op lage temperatuur (maximum 8°C) worden bewaard; ze dringt niet door naar de hersenvliezen of andere lichaamsholten, verdwijnt spoedig uit het bloed naar de urine (waaruit men anderzijds 50 à 60% kan recupereeren) en wordt door het maagzuur en de colibacillen van den darminhoud vernietigd, zoodat ze om in voldoende hoeveelheid aanwezig te blijven geregeld en door inspuitingen moet toegediend worden. Het nadeel dat ze hier te lande nog steeds schaarsch is, is van voorbijgaanden aard.

Al is de penicilline pas sinds 1940 - eerst in Engeland, waar eigenlijk het vertrekpunt ligt, en daarna op veel grootere schaal in de Vereenigde-Staten - in gebruik gekomen, kende men ze toch reeds veel langer. Fleming uit Londen gaat door als de ontdekker (1929). Maar de eerste bevindingen zouden te danken zijn aan een landgenoot, professor Gratia uit Luik, die reeds in 1925 een waarneming beschreef die vier jaar later ook door Fleming opnieuw werd gedaan.

Wanneer op een voedingsbodem waarop staphylococcen uitgezaaid werden, bepaalde schimmels ontwikkelen, worden na eenige dagen de microben in de cultuur opgelost en verliezen ze alle werkingskracht. Onder deze schimmels was er een van het geslacht Penicillium. Er moest dus door deze plant een product worden afgescheiden in den voedingsbodem dat de verdere ontwikkeling van de microben belette. Verdere proeven bewezen dat dit inderdaad ook zoo is, en dat het filtraat van een dergelijk cultuurbouillon, toegevoegd aan nieuwe zuivere voedingsbodems de ontwikkeling der microben verhindert. Gratia benutte de antiseptische waarde voor de rechtstreeksche behandeling van besmettelijke ziekten niet. Fleming had het idee het product waarvan het bestaan dus wel vermoed werd maar dat nog niet afgezonderd was, toch maar een naam te geven: de penicilline.

Het is eerst in het jaar 1940 dat men erin geslaagd is het in voldoende zuiveren toestand uit de gekweekte schimmels af te zonderen, het te onderzoeken, te testen, en in de practijk rechtstreeks aan te wenden. Het is vooral Florey uit Oxford die deze experimenten leidde. De toepassing op groote schaal werd tot voor korten tijd voorbehouden aan de anglo-amerikaansche legers, waar men er wonderen mede verrichtte.

De penicilline is dus een afscheidingsproduct uit een gewone schimmel waarvan de sporen zeer talrijk in de lucht rondvliegen: het Penicillium notatum. De bacteriostatische kracht van de penicilline is buitengewoon groot. Volgens sommigen volstaat een oplossing van 1/250.000 om den groei van den Pneumococcus, van 1/800.000 on die van de Streptococcus hemolyticus, en van 1/1000.000 om die van de Staphylococcus te remmen. In menig geval waarin de sulfamido zonder uitwerksel blijft wordt de penicilline met gunstig resultaat gebruikt.

Al is de penicilline de eenige die in den handel is en wellicht ook wel de sterkste antibacterieele kracht bezit toch is het Penicellium niet de eenige schimmel die een dergelijke afscheiding geeft. Een heele reeks zeer gewone schimmels leveren bacteriostatische stoffen; ouder zelfs dan het Penicillium notatum is de Streptothrix. Zoodat de penicilline, de streptothricine e.a. deel uitmaken van een groep

[p. 140]

bacteriostatische antiseptica die men de 'mycolysats' of de 'mycoïnes' noemt, en waarvan voor het oogenblik de penicilline slechts de meest bekende is.

Hoe verschillend ook van oorsprong, toch schijnt de werking van de penicilline niet zoozeer af te wijken van deze van de sulfamiden. Ook de 'mycoïnes' schijnen hun invloed uit te oefenen door het neutraliseeren van de vitaminen die voor den groei van de microben onmisbaar zijn.

Er zijn daarnaast nog andere feiten die den afstand tusschen penicilline en sulfamiden verkleinen. Beiden vertoonen nl. een bepaalden graad van specificiteit. Zooals niet alle sulfamido-preparaten even sterk alle microben aantasten, zoo heeft ook de penicilline een voorkeur voor bepaalde bacteriën, andere 'mycoïnes' weer voor andere bacteriën. Er bestaan daarenboven nog bacteriën, ook bij de meest gevoelige soorten, die in geenermate door de penicilline gedeerd worden. Sommige zelfs - zoo de colibacillen - scheiden een enzyme af (het penicillase) dat de penicilline neutraliseert.

Men heeft gezocht naar de chemische samenstelling van de 'mycoïnes' en, naar het schijnt, werden daarover reeds eenige goede gegevens verkregen. Er werden inderdaad derivaten gevonden die in hun samenstelling vermoedelijk met de 'mycoïnes' verwant zijn. Men heeft deze derivaten naar hun kiemdoodende kracht getest en deze betrekkelijk groot gevonden. Men is dus op zoek, en op weg, naar de synthetische samenstelling van de 'mycoïnes' en zoo belanden wij opnieuw bij de chemotherapie.

Sulfamiden, 'mycoïnes', beide hebben ons geleid naar de vitaminen en wijzen ons, naast alles wat we reeds wisten, op het belang van de vitaminen voor gezondheid of ziekte, voor leven of dood. Zoo legt de wetenschap ons, ook via de geneeskunde, meer en meer voor oogen de eenheid van al het bestaande. Maar men huivert voor het onbekende waar we blijven voorstaan, voor het complexe van al dien eenvoud en die eenheid. Men heeft reeds vroeger gemeend te ondervinden dat onder de weinige groote vitamines die we meenden te kennen - en die daarna groepen geworden zijn en weer uiteengevallen in componenten met zeer verschillend arbeidsveld - de eene de andere scheen tegen te werken. Wat moet dit worden wanneer we meer en meer ook bacteriën-groeivitaminen gaan ontdekken en wat zal de wisselwerking zijn van al de antivitamines die we chemotherapeutisch zullen toepassen? Welke antagonismen zullen we nog ontdekken? En zal een nabije toekomst ook het terrein van de penicilline niet indijken, zooals reeds dit van de sulfamiden werd gereduceerd? Inderdaad schijnen de allerjongste gegevens erop te wijzen dat reeds verschillende bacteriënstammen beginnen bekend te worden die, ook tegen de penicilline, geleidelijk aan grootere weerstand bieden.

Dat zal echter niet beletten dat zoo van de penicilline als van de sulfamiden onvergankelijke aanwinsten zullen overblijven, en dat beiden tusschen de groote overwinningen der geneeskunde moeten genoemd worden.

Bibliografie: onder andere: E.J. Bigwood et L.J. Demerre, Actualités médico-chirurgicales; n^o II: La Penicilline et ses applications, 1944; H. Tagnon, Id., n^o III: État actuel de la chimiothérapie par les sulfamides, 1944; C. Heymans, Over nieuwe wegen der chemotherapie, 'Vl. Geneesk. Tijdschrift', Januari 1944.