Streven. Jaargang 31

[p. 246]

Genetische manipulatie:
Een historisch debat
J. Swings

Met de ontwikkeling van de techniek van het recombinant DNA¹ (genetic engineering) - de inplanting van vreemd erfelijk materiaal in het eigen erfelijk materiaal van organismen - zijn de moleculairbiologen een nieuw tijdperk begonnen. Dit onderzoek is wellicht het belangrijkste feit in de biologie sinds de ontdekking van de dubbele spiraalstructuur van het DNA. Het is de laatste vier jaar ontwikkeld en toegepast en is onmiddellijk het onderwerp van vaak hevige discussies geworden.

Desoxyribonucleïnezuur, kortheidshalve DNA genoemd (de A komt van het Engelse ‘acid’ voor zuur) en Ribonucleïnezuur, kortheidshalve RNA genoemd (ribose is een suiker), zijn complexe, chemische stoffen, die in de celkern (nucleus) maar ook elders in het cytoplasma werden ontdekt als de dragers en/of overdragers van de erfelijke eigenschappen. Het zijn langgerekte, schroef- of spiraalvormig gewonden ketens van fosforzuur, suiker en organische basen: het DNA blijkt uit een dubbele spiraal, de zogeheten dubbelhelix opgebouwd te zijn.²

Het debat over het recombinant DNA is in meerdere opzichten van historisch belang te noemen. Voor het eerst in de geschiedenis legden weten-

1 In de biologie slaat de algemene term recombinatie op alle processen (Mendeliaanse wetten, mutaties e.a.) die binnen een populatie voortdurend nieuwe (individuele) combinaties van de genen en/of chromosomen (en de daarmee verbonden erfelijke eigenschappen) teweegbrengen. De recente techniek van het zogeheten recombinant DNA slaat op de kunstmatige - en door natuurlijke barrières verregaand verhinderde - toevoeging van een stuk DNA (drager van erfelijke eigenschappen) uit één populatie aan het DNA van een andere of anderssoortige: welke re-combinatie door de celdelingen van het aldus gecreërde, voordien onbestaande organisme trouw gekopieerd wordt of kan worden.

2 Over DNA, de betekenis daarvan voor de menselijke erfelijkheid en de verantwoordelijkheid van de mens voor zijn eigen toekomst cfr.
W. Rombauts, Het raadsel der erfelijkheid, in Streven, feb. 1962, pp. 452-458.
A. Thiadens, Overdracht van erfelijke eigenschappen door nucleïnezuren, in Streven, jan. 1964, pp. 372-375.
A. Thiadens, De betekenis van de nucleïnezuren voor de mens en zijn nageslacht, in Streven, juni 1964, pp. 872-879.
A. Thiadens, Onze verantwoordelijkheid voor de toekomst, in Streven, april 1968, pp. 653-660.

[p. 247]

schapsmensen - zij het dan louter uit veiligheidsoverwegingen - zichzelf beperkingen op in hun onderzoek en riepen zij op tot nationaal en internationaal overleg over te nemen veiligheidsmaatregelen. Deze oproep tot zelfbeperking die in 1974 door Paul Berg en anderen werd gedaan, was het beginpunt van de hele discussie in de wetenschappelijke wereld en daarbuiten. Hij zou uitmonden in een uitgebreide reeks van veiligheidsnormen voorgeschreven door het NIH (National Institute of Health) in 1976 voor alle onderzoek gefinancierd door deze instelling. In de VS zullen de NIH-normen binnenkort in wettelijke bepalingen worden omgezet.

Het debat werd voornamelijk gevoerd in de VS en omvatte twee aspecten: enerzijds ging het over zowel de mogelijke risico's als de voordelen van het onderzoek en anderzijds over de rechten van de burgers om beslissingen inzake wetenschappelijk onderzoek en vooruitgang mede te beïnvloeden. De grote vraag van het publiek daarbij was: worden er door deze nieuwe technieken organismen gemaakt die gevaarlijk zijn voor de mens?

Onderzoek

Dit onderzoek gebeurt meestal met de bacterie Escherichia coli³, een normale darmbewoner van de mens en van warmbloedigen. De genetische informatie ligt bij de bacteriën vervat in een cirkelvormig chromosoom, evenals in enkele veel kleinere, onafhankelijke cirkelvormige elementen, plasmiden genoemd. Beide bestaan ze uit (dubbelstrengig) DNA. Het principe van het onderzoek waar het om gaat is eenvoudig: men breekt eerst de cel open en isoleert de plasmiden, dan knipt men het plasmide open



met behulp van specifieke restrictie-enzymen (a). Vreemde stukjes DNA kunnen dan in dat plasmide worden ingelast met behulp van het enzyme DNA ligase (b). Het nieuwe plasmide dat men aldus verkrijgt, bevat voortaan recombinant DNA, d.i. genetisch materiaal van twee verschillende

3 Bacteriën zijn eencellige organismen zonder wel omschreven kern. Escherichia coli werd in 1884 door Escherich in feces ontdekt.

[p. 248]

organismen. Deze recombinante plasmiden worden tenslotte in de E. colicel gebracht waar ze bij de celdeling ook in de nieuwe cellen overgedragen worden. Op die manier verkrijgt men trouwe kopieën van het recombinant DNA (c).

Chronologie

1973: Op de Gordon Conferentie over nucleïnezuren kwamen 130 moleculairbiologen samen en werd voor het eerst de mogelijkheid besproken om twee DNA moleculen van verschillende herkomst aan elkaar te lassen. In een brief aan de voorzitters van de NAS (National Academy of Sciences) en het NIM (National Institute for Medecine) van de VS drukten de deelnemers hun bezorgheid uit over de mogelijke risico's van dit onderzoek: ‘sommige hybride moleculen zouden gevaarlijk kunnen zijn voor het laboratoriumpersoneel en voor het publiek.’ Zij stelden tevens de oprichting voor van een comité van de NAS om deze aspecten te bestuderen.

1974: Het NAS-comité over recombinante DNA-moleculen, voorgezeten door Berg, publiceerde de nu reeds historisch geworden brief in Science: ‘Hoewel zulke proeven de oplossing van belangrijke theoretische en praktische biologische problemen zullen bevorderen, zouden ze ook leiden tot nieuwe vormen van besmettelijke elementen, waarvan de biologische eigenschappen niet helemaal te voorspellen zijn... Onze bezorgdheid is gebaseerd op potentiële, veeleer dan op echt aangetoonde risico's, daar er weinig proefondervindelijke gegevens bestaan over de gevaren van zulke DNA moleculen’. Het comité deed een beroep op alle moleculairbiologen ter wereld om voorlopig en vrijwillig twee types van onderzoek uit te stellen, nl. de incorporatie van 1) genen die toxinen (giftstoffen) produceren of resistentie tegen bepaalde antibiotica verwekken en 2) genen van dierlijke kanker- en andere virussen. De voornaamste bedoeling van deze oproep was voldoende tijd te winnen om verder overleg op een internationale bijeenkomst mogelijk te maken en ondertussen ieder mogelijk gevaar voor de volksgezondheid uit te bannen.

1975: Op een vergadering van genetici in Asilomar (California) kwam het hele probleem uitvoerig ter sprake. Men stelde voor, zich niet te beperken tot conventionele fysische veiligheidsmaatregelen, maar tevens voor dit soort onderzoek slechts genetisch verzwakte bacteriën te gebruiken, die nl. buiten het laboratorium niet leefbaar zijn. Een adviserend NIH-comité werd belast met de redactie van een reglementering uitgaande van de Asilomar-richtlijnen. Daarin worden vier (louter) fysische veiligheidsniveaus onderscheiden - aangeduid door de afkortingen P1 (Physical), P2... - gaande van de standaardmethoden uit de microbiologie (P1) tot de zeer gesofisticeerde installaties met onderdruk, sluizen, speciale kleding en douches aan de uitgang (P4). Daarnaast onderscheidt men nog drie

[p. 249]

biologische veiligheidsniveaus - aangeduid door de afkorting van Escherichia coli of Koli waarmee men werkt: EK1 biedt de geringste beveiliging, men werkt met de standaardstam van Escherichia coli, K 12, die echter zelf al een verzwakte stam is. Het niveau EK2 vereist het gebruik van een genetisch gehandicapte stam van E. coli K 12. Het niveau EK3 vereist eveneens het gebruik van een genetisch gehandicapte stam, doch dit laatste moet bevestigt zijn door proeven bij dieren of mensen. De belangrijkste taak van het comité was het nu om aan de verschillende typen van proefnemingen één of meerdere veiligheidsnormen toe te kennen.

1976: - Publikatie van de richtlijnen van het NIH.

- Publieke hoorzitting over de technologie van het recombinant DNA in de gemeenteraad van Cambridge Massachusetts. De directe aanleiding was de door Harvard geplande bouw van een nieuwe laboratorium. Burgemeester Velluci trachtte een resolutie te laten aannemen die het recombinant DNA-onderzoek gedurende twee jaar in zijn stad zou verbieden. Voor Harvard en de MIT (Massachusetts Institute of Technology) zou dit een zware klap zijn geweest. De resolutie werd tenslotte toch verworpen: verder onderzoek werd toegestaan mits inachtneming van de NIH richtlijnen en nog enkele extra beperkingen. Alle P4-onderzoek (zonder biologische veiligheidsniveaus) werd verboden.

- Publieke hoorzitting in de gemeenteraad van New York.

1977: Er worden wetsontwerpen ingediend bij het Congres en bij de Senaat. Curtiss, een der eerste ‘waarschuwers’, verandert zijn standpunt: ‘Ik ben tot de bevinding gekomen dat DNA inlassingen onder EK1 en EK2 gastheervectoren geen gevaar betekenen voor de mens.’ Deze interventie heeft invloed op het NIH recombinant DNA comité, dat een aanbeveling doet om de NIH-richtlijnen af te zwakken. De Gordon conferentie over nucleïnezuren (1977) stuurt een brief aan het Congres over de wetgeving die in de maak is en die zo log en onvoorspelbaar is, dat ze de verdere ontwikkeling van deze onderzoeksrichting ernstig in gevaar brengt’.

Tegenstand

Chargaff en Sinsheimer zijn de meest markante figuren die duidelijk hun tegenstand tegen dit onderzoek formuleerden. Ze stellen voor om geen bacteriën te gebruiken die normaal in of op de mens leven (zoals E. coli), alsook om het onderzoek te lokaliseren op één of enkele plaatsen in het land, zodat ook het eventueel gevaar gelokaliseerd wordt.

Sinsheimers (1977) voornaamste bezwaar stoelt op het feit dat er geen rekening wordt gehouden met de evolutionaire aspecten van dit onderzoek, waardoor immer de gehele genenvoorraad van onze planeet voor manipulatie toegankelijk wordt. Hij wijst er ook op dat het hier gaat om potentieel onomkeerbare processen. Hij verwijt de voorstanders dat ze de natuur zien

[p. 250]

als een statisch en passief, aan de mens onderworpen domein en dat zij de menselijke ‘niche’ in de hele levende natuur volledig veilig achten. Verder zou er volgens Sinsheimer in de natuur een natuurlijke barrière bestaan die de genetische uitwisseling tussen de prokaryoten en de eukaryoten belet.⁴ Het doorbreken van deze barrière door het incorporeren van eukaryote genen in prokaryoten zal de subtiele ecologische interactie tussen eukaryoten en prokaryoten verstoren. Sinsheimers theorema van de natuurlijke barrière is evenwel nogal bekritiseerbaar: 1) Over de genen-overdracht tussen de verschillende species in de natuur weten we weinig; virussen kunnen hier een rol spelen. 2) De ‘natuurlijke barrière’ kan, indien ze bestaat, evengoed een bijprodukt zijn van de evolutie. 3) De recombinante DNA-technieken zullen juist een antwoord geven op deze vragen.

Een ander argument dat tegen het onderzoek werd ingebracht is: dat het hier om eenvoudige en relatief goedkope technieken gaat die ter beschikking zullen komen van de industrie maar ook van militairen of subversieven. Sinsheimer stelt dan ook dat vele wetenschappers tot de vaststelling moeten komen dat deze onderzoeksgebieden gevaarlijk zijn voor het leven.’ En willen wij werkelijk de verantwoordelijkheid dragen voor het leven op deze planeet - en nieuwe vormen van leven ontwikkelen voor ons eigen doel?’

Als lid van de werkgroep ‘Wetenschap voor het volk’ zag King (1977) het debat als een onderdeel van het democratiseringsproces van de wetenschap. Hij beweert dat de Asilomar wetenschappers experts zijn in het maken van recombinant DNA, doch amateurs in de bepaling van de gevaren ervan! Hij klaagt over de totale afwezigheid van laboratoriumpersoneel èn van het publiek op de conferentie van Asimolar en in de NIH-comités. Vroeg of laat zullen er volgens hem toch gevaarlijke kiemen uit het laboratorium ontsnappen. Daarbij herinnert hij aan het feit dat in Fort Detrick⁵ gemiddeld 20 besmettingen voorkwamen per jaar; dat men bijna overal geplaagd zit met allerhande insecten; dat vele ziekenhuizen ondanks alle voorzorgsmaatregelen voortdurend te kampen hebben met antibiotica-resistente stammen; dat er na een zekere tijd in elke routine een nonchalance ontstaat; dat er in wetenschappelijke kringen een grote druk bestaat om snel te werken en te publiceren, waardoor de veiligheid wel eens uit het oog verloren wordt.

4 Prokaryoten: organismen zonder een echte celkern, bv. bacteriën.
Eukaryoten: organismen met een echte celkern, bv. planten en dieren.

5 Fort Detrick was eertijds het onderzoekscentrum voor biologische oorlogvoering in de V.S.

Verdediging

Vele wetenschapsmensen hebben heel wat tijd en energie besteed aan de

[p. 251]

verdediging van dit onderzoek, sommigen omdat ze er zelf bij betrokken zijn en zich bedreigd voelen door al te veel beperkingen, anderen om meer principiële redenen. De meeste door hen gebruikte argumenten zijn terug te vinden bij Cohen (1977) en Singer (1977).

1) Door onwetendheid is er veel onzin geschreven over het recombinant DNA onderzoek. De speculatieve risico's waartegen men het publiek door het opstellen van de NIH-richtlijnen wilde beschermen, werden door velen opgevat als feitelijke risico's. De NIH-richtlijnen voorzien in vele gevallen P4-beveiligingen, precies dezelfde als die bijvoorbeeld gelden voor het werk met het beruchte Afrikaanse Marburg- en Lassa-virus. Verschillende onderzoekers die deze virussen bestudeerden, zijn eraan gestorven. Bij ontsnapping uit het labo en bij infectie is het reële risico in deze gevallen zeer hoog (100% dodelijk), aangezien er geen enkele therapie bekend is. Zou men dan ook in deze gevallen, waar het reële risico bijzonder hoog is, alle onderzoek moeten staken?

Daarenboven is er de laatste drie jaar al heel wat recombinant DNA gemaakt en tot hiertoe zonder gevaarlijke gevolgen. Natuurlijk kan niemand met absolute zekerheid voorspellen of er binnen enkele jaren geen nadelige gevolgen zullen optreden. Maar van welke menselijke activiteit kan men zeggen dat ze geen vérdragende gevolgen heeft in de toekomst?

(2) Zij die beweren dat bedoeld onderzoek het meesterplan van de evolutie bedreigt (Sinsheimers argument), moeten bedenken dat de mens sinds lang de natuurlijke gang van de evolutie heeft beïnvloed. Men mag toch niet blind zijn voor de potentiële praktische toepassingen en voor de vooruitgang van de fundamentele wetenschappelijke kennis. Zo zou men bijvoorbeeld door het inlassen van de genen die de insuline- of vitaminen-produktie regelen, de produktie daarvan veel eenvoudiger en goedkoper kunnen maken.

De genen voor de fixatie van de (overvloedige) atmosferische stikstof zijn aanwezig in enkele genera van bacteriën. Ingeplant in andere bodembacteriën of in de planten zelf, zouden ze de stikstofbemesting overbodig maken! Hier, zoals in vele andere gebieden van het wetenschappelijk onderzoek, moet men de voordelen afwegen tegen de angst voor het onbekende. Trouwens, is het status-quo wel zo risico-loos?

3) Het is duidelijk gebleken dat de meerderheid van de onderzoekers geen voorstanders zijn van de onbeperkte vrijheid van onderzoek, dat ze bekommerd zijn om de mogelijke gevolgen van hun werk en zelfs dat zij bereid zijn zelfbeperkende maatregelen te treffen. Ze hebben wel degelijk geluisterd naar de raad van ethici en filosofen en ze waren begaan met de vrees van het publiek. Berg (1977) voegt er nog aan toe dat de wetenschapsmensen bewezen hebben, in een zeer vroeg stadium van onderzoek, de maatschappij te kunnen inlichten over of waarschuwen voor de mogelijke voordelen en risico's van hun ontdekkingen.

[p. 252]

Enkele slotbeschouwingen

Men heeft kunnen vaststellen dat de controversiële standpunten van de wetenschappers over dit onderwerp zeer vlug weerklank vonden bij de openbare opinie. De tegenstanders van het DNA recombinatieonderzoek ontwikkelden enkele overtuigend klinkende argumenten en kregen een goede pers. Sensationele en speculatieve berichten werden ruim verspreid. Het gebrek aan consensus tussen de wetenschapsmensen onderling, zowel omtrent de mogelijke risico's en de mogelijkheden om ze te beperken als over de te volgen algemene lijn, waren voor velen angstaanjagend. Al heel gauw raakten de gemoederen verhit. In de reactie van het publiek zat duidelijk ook een irrationele impuls. Maar was die reactie alleen maar een uitlaat van anti-wetenschappelijke gevoelens, van angst en wantrouwen? Er kwam trouwens ook een tegenovergestelde reactie los: ook de tegenstanders van het onderzoek moesten het ontgelden. Het debat ontaardde wel eens en er vielen scheldwoorden; er ontstond in wetenschappelijke kringen een groot onbehagen. In tegenstelling tot andere problemen, zoals dat van de kernenergie of het milieu, die maar blijven aanslepen, werd deze kwestie zeer vlug afgehandeld. De NIH-richtlijnen hebben het onderzoek ongetwijfeld vertraagd, doch die vertraging was nuttig in de mate dat ze een voorzichtiger evaluatie van het probleem mogelijk maakte. Voor de betrokken onderzoekers evenwel was ze zeer frustrerend. Wat hier gebeurde, week sterk af van de gangbare wetenschappelijke praktijk, de wetenschappers waren er helemaal niet aan gewend. In een democratie hebben de wetenschapsbeoefenaars vanzelfsprekend geen absoluut recht op een volkomen autonome regeling van hun bedrijvigheid: alle kennis heeft implicaties voor de gemeenschap. Tot nog toe werden er echter nog geen procedures ontwikkeld om de controversiële onderwerpen uit wetenschap en techniek op een dusdanige manier te behandelen, dat ze een democratische oplossing kunnen garanderen. Berg (1977) stelde terecht, dat het onmogelijk is op ieder niveau van sociale organisatie overeenkomsten te bereiken en beslissingen te treffen over wat wenselijk, aanvaardbaar en veilig is om te weten en te kennen. Tot overmaat van ramp is de gespecialiseerde wetenschap zelf natuurlijk niet ‘democratiseerbaar’: de waarheid of valsheid van een wetenschappelijke stelling wordt nu eenmaal niet bij meerderheid van stemmen bepaald. Wat in alle geval kan en moet gebeuren is: dat de wetenschappers veel meer aandacht gaan besteden aan het decoderen, het ruim en eerlijk verspreiden en toegankelijk maken van hun kennis.

[p. 253]

Bibliografie

Current Contents (1975) 18: 8.

New Scientist (1977) 74: 631.

Time (1977) 109: 46.

Berg, P. et al., Science (1974) 185: 303.

Berg, P. et al., Science (1975) 188: 991.

Berg, P., Trends in Biochemical Sciences (1977) 2: 25.

Chedd, G., New Scientist (1975) 65: 546, 547; (1976) 71: 14, 680.

Cohen, S.N., Scientific American (1975) 233: 25; Science (1977) 195: 654.

Grobstein, C., Scientific American (1977) 237: 22.

Holliday, R., New Scientist (1977) 73: 399.

Lewin, R., New Scientist (1976) 72: 86, 220; (1977) 73: 640,: 646.

Murray, K., Endeavour (1976) 35: 129.

Sinsheimer, R., New Scientist (1975) 68: 148; BioScience (1976) 26: 599; New Scientist (1977) 73: 150.

Wade, N., New Scientist (1975) 68: 682; Science (1976) 194: 705; (1977) 195: 268, 466, 558; (1977) 196: 39; (1977) 197: 348.

Wright, S., New Scientist (1976) 72: 520.

Tooze, J., New Scientist (1977) 73: 592.

Intussen werd uit Michigan (V.S) gemeld dat onderzoekers aan de universiteit aldaar toestemming hebben gekregen om met de lang uitgestelde proeven met recombinant-DNA te beginnen. Voor de voorgeschreven, bijzondere veiligheidsmaatregelen werd 430.000 dollar ter beschikking gesteld.

In Amsterdam besloot de universiteitsraad op 1 nov. 1977 de toelating tot recombinant-DNA onderzoek, aangekondigd door Unilever en Gist Brocades ter discussie voor te leggen op een vergadering van 22 nov.: die zou suggesties moeten formuleren voor definitieve beleidsconclusies van de regering en een strikte, wettelijke regeling terzake.

(bericht in NRC, 2 nov. 1977, blz. 2)