|
| |
| |
| |
William Faber
Lepra, wereldwijd
Lepra is een chronische infectieziekte veroorzaakt door de zuurvaste bacterie Mycobacterium leprae. Deze bacterie is verwant aan de tuberculose bacterie. Het bijzondere van de lepra bacterie is dat deze bij voorkeur gelokaliseerd is in de huid en perifere zenuwen. En het is vanwege de gevolgen van de beschadiging van het perifere zenuwweefsel dat lepra zo'n gevreesde ziekte is omdat deze beschadiging aanleiding geeft tot de voor lepra zo kenmerkende misvormingen. De ziekte is oorspronkelijk begonnen in India en heeft zich in de loop der eeuwen over de gehele wereld uitgebreid. Inmiddels is het in vele landen weer verdwenen. Er wordt aangenomen dat slechts een klein percentage van de mensen die besmet worden met M. leprae uiteindelijk lepra zullen krijgen. De belangrijkste verschijnselen om de klinische diagnose lepra te stellen, zijn de gevolgen van aantasting van het perifere zenuwstelsel in de zin van gevoelsreacties in huidlesies en verdikte perifere zenuwen, en het aantonen van zuurvaste bacteriën in huidschraapsels. Het type lepra dat een patiënt heeft, hangt af van de zogenaamde cellulaire, immuunreactiviteit van de gastheer (patiënt) ten opzichte van M. leprae. De verschillende vormen van lepra zijn te beschouwen als een continu-spectrum, waarin verschillende typen te onderscheiden zijn. Het bekendste classificatieschema is de vijfgroepen classificatie van Ridley en Jopling uit 1966.
Afbeelding 1: Meest frequent aangetaste zenuwen en de plaatsen waar zij het meest verdikt zijn
Tijdens, het chronische beloop van deze infectieziekte kunnen plotseling
| |
| |
episodes met heftige klinische verschijnselen ontstaan, de zogenaamde reacties. Hiervan zijn twee typen reacties, de reversal reactie en het erythema nodosum leprosum, het meest voorkomend. Wanneer deze reacties plaatsvinden in de perifere zenuwen waar M. leprae gelocaliseerd kan zijn, ontstaat in korte tijd een gedeeltelijke of volledige zenuwuitval, hetgeen vooral het geval is bij de reversal reactie. Het zijn vooral de gevolgen van deze reacties die leiden tot de lepra patiënt niet zijn misvormingen.
Afbeelding 2: Tuberculoide lepra. Scherp begrensde gehypopigmenteerde lesie
Voor de lepracontrole programma's heeft de WHO deze classificatie vereenvoudigd in drie groepen, waarbij alleen gelet wordt op het aantal huidlesies en waarvoor verschillende therapieschema's gelden. Recentelijk in februari 2002 is de Technical Advisory Group van de WHO bijeengekomen en deze heeft geadviseerd alle lepra patiënten op éénzelfde behandelingsschema te zetten.
Afbeelding 3: Lepromateuze lepra. Diffuse infiltratie van de gehele huid
| |
Besmettelijkheid van lepra
Ongeveer 83% van de patiënten leven thans in slechts zes landen, te weten India, Brazilië, Myanmar, Mozambique, Madagascar en Nepal. Sinds 1982 wordt een effectieve lepra therapie toegepast (Chemotherapy for leprosy control programmes, 1982). Daar de ziekte van mens tot mens overgebracht wordt, was de hypothese dat het aantal nieuw ontdekte lepra patiënten van zelf af zou nemen wanneer alle lepra patiënten deze behandeling zouden krijgen. Het aantal nieuwe patiënten per jaar neemt echter niet af. 2001 was zelfs een van de jaren met het hoogste aantal, namelijk 760.000. De WHO heeft in 1985 gesteld dat lepra als gezondheidszorg probleem in het jaar 2000 geëlimineerd zou zijn: dit werd gedefinieerd als minder dan één patiënt per 100.000 inwoners. Dit is niet gelukt en nu is dit doel uitgesteld tot 2005. (The final push towards elimination of leprosy, 2000).
Om dit te kunnen bereiken is het van belang dat patiënten in een vroeg stadium gediagnostiseerd worden, dat zij op de juiste wijze geclassificeerd en behandeld worden en dat geprobeerd wordt die contactpersonen te identificeren die een kans maken lepra te ontwikkelen. Echter, er is berekend dat het tenminste 6,5 jaar en mogelijk meer dan 20 jaar zal duren om de overdracht van lepra met 50% te verminderen. Er zullen dus gedurende vele jaren nog
| |
| |
grote aantallen lepra patiënten ontdekt worden. Dit betekent dat het van het grootste belang is dat lepra controle activiteiten volgehouden worden.
Lepra is te beschouwen als een besmettelijke ziekte. Maar er wordt aangenomen dat slechts een klein percentage van de mensen die besmet worden met M. leprae uiteindelijk lepra zullen krijgen. Na infectie met M. leprae zullen bij het grootste deel van de mensen de bacteriën opgeruimd worden zonder dat er enige (ziekte) verschijnselen ontstaan. Na een periode die in het algemeen 2-5 jaar duurt ontstaan de eerste ziekteverschijnselen, maar soms duurt dit wel 15 jaar zoals wij onder andere weten van patiënten die vanuit Suriname naar Nederland gekomen zijn. Patiënten kunnen dan een onopvallende huidafwijking krijgen met een licht verminderde pigmentatie, de zogenaamde indeterminate lepra lesie. Indien geen behandeling ingesteld wordt geneest het merendeel van deze lesies spontaan zonder verdere gevolgen voor de patiënten. Slechts bij een klein gedeelte van deze patiënten ontwikkelen zich de verschillende vormen van lepra.
De belangrijkste criteria om de klinische diagnose lepra te stellen zijn:
• Sensibiliteitsverlies (gevoelsverlies) in huidlesies
Sensibiliteitsverlies kan aangetoond worden bijvoorbeeld door middel van het strijken met een watje over de huid of door de zogenaamde Semmes-Weinstein filamenten. Dit zijn draadjes van verschillende dikte die een bepaalde druk op de huid uitoefenen. Op deze wijzen is de gevoelsvermindering in de huidlesies vast te stellen. |
• Verdikte perifere zenuw(en).
Een aantal perifere zenuwen zijn bij voorkeur aangedaan, en zijn op specifieke plaatsen het meest verdikt. (Zie afbeelding 1). Het aantonen van zuurvaste bacteriën, door middel van specifieke kleuringen, van zogenaamde ‘skin smears’. Dit zijn uitstrijkjes die gemaakt worden nadat in de huid met een mesje oppervlakkige sneetjes zijn aangebracht waarna weefselvocht op een glaasje uitgestreken wordt, en na een speciale kleuring op zuurvaste bacteriën waarmee onder de microscoop de aanwezigheid van de lepra bacterie onderzocht kan worden. |
In de praktijk kan zeventig procent van alle lepra patiënten gediagnostiseerd worden op basis van huidlesies met sensibiliteitsverlies. Echter, dertig procent van de patiënten waaronder de zogenaamde multibacillaire patiënten presenteren zich niet op deze wijze (Diagnosis and classification of leprosy, 2002).
| |
Classificatie
Er zijn verschillende vormen van lepra. In 1966 hebben Ridley en Jopling een classificatie systeem van lepra patiënten opgesteld, gebaseerd op de mate van immuniteit die de patiënt ten opzichte van M. leprae ontwikkeld hebben.
Daar M. leprae een intracellulair micro-organisme is, dat wil zeggen dat het door cellen van het immuun systeem gefagocyteerd (=opgegeten) wordt, wordt de immuun reactiviteit bepaald door de zogenaamde cellulaire immuniteit. Deze indeling wordt vastgesteld op klinische, histopathologische en bacteriologische criteria.
Klinische criteria zijn de vorm en de hoeveelheid van de huidlesies, en de mate
| |
| |
van beschadiging van het perifere zenuwstelsel. Histopathologisch wil zeggen dat er een stukje huid, zogenaamd huidbiopt, onder de microscoop bekeken wordt en daarin de verschillende vormen van lepra te herkennen zijn. Bacteriologisch wil zeggen dat in de skin smears of in de huidbiopten onder de microscoop de aanwezigheid, en het aantal bacteriën geteld wordt. In afnemende mate van immuun reactiviteit is het lepra spectrum onderverdeeld in in vijf groepen: TT (tuberculoid), BT (borderline tuberculoid), BB (borderline), BL (borderline lepromateus) en LL (lepromateus).
Patiënten met TT lepra hebben één of twee lesies, die in het algemeen gehypopigmenteerd, dat wil zeggen lichter van kleur zijn, en met een verheven rode rand er omheen (zie afbeelding 2). Het gevoel in de lesie is duidelijk verminderd. Er kunnen één of twee zenuwen verdikt zijn, met functieverlies. Bij BT lepra zijn er meer lesies, zowel in de huid als in de zenuwen. Ze zijn asymmetrisch over het lichaam verdeeld. Er is ook hier hypopigmentatie in het centrum, maar de rode rand er omheen is dikker, en vaak zijn er kleine sateliet lesies omheen. Er is gevoelsverlies in de huidlesies. Meerdere zenuwen kunnen verdikt, en ook wel pijnlijk zijn. In het algemeen worden enkele bacteriën gevonden in skin smears of huidbiopten. De hoeveelheid bacteriën wordt berekend volgens de zogenaamde Bacteriële Index (BI) van geen, dat wil zeggen BI: 0, tot zeer veel, dat wil zeggen BI: 6.
BB. lepra heeft twee verschillende typen huidlesies: lesies met een brede rode rand en lesies met een gewelfd oppervlak. Er is weinig tot geen gevoelsverlies in de lesies. Meerdere zenuwen kunnen verdikt zijn. Er wordt een matig aantal bacteriën (BI: 3-4) bij onderzoek gevonden.
BL lepra is een verder gedissemineerde ziekte: er zijn veel lesies waarbij een duidelijke tendens tot symmetrische verdeling over het lichaam gevonden wordt. De kleur van de lesies kan gehypopigmenteerd, rood of gehyperpigmenteerd zijn. De lesies varieren van vlakke tot circumscripte en soms grotere zwellingen. Ook hier is gevoelsverlies in de huidlesies gering of afwezig. Ook de zenuwen kunnen symmetrisch verdikt zijn. Bij onderzoek worden veel leprabacteriën (BI: 4-6) gevonden. De LL patiënt heeft een huid die vrijwel geheel of geheel aangedaan is in de zin van circumscripte verdikkingen tot een gegeneraliseerde verdikking. Vooral in het laatste geval zijn deze patiënten moeilijk te herkennen omdat de huid in zijn totaliteit geleidelijk dikker wordt (zie afbeelding 3). In de huidlesies zelf is er geen gevoelsverlies, maar door de langdurige symmetrische beschadiging van zenuwweefsel wordt wel gevoelsverlies in het gebied overeenkomend met handschoen en sokken, de zogenaamde glove and stocking anaesthesia gevonden. Ook zijn de perifere zenuwen symmetrisch verdikt. De huid zit stampvol met M. leprae dat wil zeggen met de hoogste BI=6. Omdat deze classificatie bewerkelijk is; er moet onder andere een huidbiopt afgenomen worden, wordt deze toegepast in meer gespecialiseerde klinieken, en wordt met name ook gebruikt bij wetenschappelijk onderzoek.
Er bestaat een inverse relatie tussen het aantal bacteriën, de zogenaamde bacteriële load, dat de patiënt bij zich draagt en zijn weerstand tegen de ziekte. Dit betekent dat bij afname van de cellulaire immuun reactiviteit de bacterie zich gemakkelijker kan vermenigvuldigen. Dus bij patiënten aan de
| |
| |
lepromateuze kant van het lepra spectrum kan de bacterie gemakkelijker en in grotere getale aangetoond worden. Terwijl bij patiënten aan de tuberculoide kant van het spectrum geen of zeer weinig bacteriën gevonden worden. Het bijzonder van M. leprae is dat het in zeer groot aantal bij de patiënt aanwezig kan zijn zonder dat hij daar ernstig ziek van is. Zo kan een lepromateuze patiënt wel één kilogram lepra bacteriën bij zich dragen zonder dat zijn algemene gezondheid hier veel schade van ondervindt.
In principe maken alle leprapatiënten ook antilichamen tegen M. leprae, en de productie hiervan neemt toe bij afname van de cellulaire immuun reactiviteit. Deze antilichamen spelen geen rol bij de weerstand van de patiënt tegen de infectie. Antistoffen tegen een M. leprae-specifieke kapsel antigeen phenolisch glycolipide I (PGL I) heeft een relatie met de hoeveelheid bacteriën die de patiënte bij zich draagt. En het bepalen van deze antistoffen in het bloed van de patiënt kan gebruikt worden bij de diagnostiek, en de follow-up van die patiënten waarbij deze antistoffen aangetoond zijn (Klatser 1989).
| |
Reacties
Tijdens het chronische beloop van deze infectieziekte kunnen plotseling episodes met heftige klinische verschijnselen ontstaan, de zogenaamde reacties. Hiervan zijn twee typen reacties, de reversal reactie en het erythema nodosum leprosum, het meest voorkomend. Reversal reactie treedt op bij ongeveer 30% van alle lepra patiënten. Het is een reactie op de aanwezigheid van de lepra bacterie. De meeste reacties treden op tijdens de behandeling, wanneer de bacterie door de medicatie gedood wordt en in kleine delen, zogenaamde antigenen, uiteenvalt waarop het immuun systeem van de patiënt reageert. Overigens kan deze reactie ook optreden voordat de patiënt behandeld is en ook na, tot soms vele jaren, beëindiging van de behandeling.
Deze reactie uit zich in het plotseling opzwellen van de bestaande huidlesies, waarbij het ook lijkt alsof er nieuwe lesies bijkomen. Dit laatste is het gevolg van zwelling van huidlesies die tot dan toe niet zichtbaar waren. Soms uit het zich alleen als zwelling, vooral van handen en voeten. Deze reactie gaat meestal gepaard met een reactie van één of meer zenuwen. In dat geval bemerkt patiënt gevoelverlies van de huid, hetgeen gepaard kan gaan met spierzwakte, in dat gebied dat door de zenuw geinnerveerd wordt. De zenuwen zijn in dat geval ook verdikt en pijnlijk. Indien dit niet snel behandeld wordt, kan in enkele dagen volledig functieverlies van één of meer zenuwen optreden. En deze behandeling met ontstekingsremmers moet enkele tot soms vele maanden volgehouden worden.
Het erythema nodosum leprosum wordt gevonden bij patiënten die grotere hoeveelheden bacteriën bij zich dragen. Het is een ander soort reactie dan de reversal reactie. Het is gekenmerkt door het optreden van pijnlijke circumscripte zwelling in de huid, zogenaamde noduli, vooral van armen en benen. De patiënten hebben vaak koorts, voelen zich ziek, en kunnen klachten hebben van pijnlijke gewrichten, en pijnlijke ontstoken ogen, zogenaamde iridocyclitis. In tegenstelling tot de reversal reactie, die in het algemeen maar één keer optreedt heeft het erythema nodosum leprosum veel meer een episodisch karak- | |
| |
ter dat vele jaren kan duren. Ook hier treedt een zenuwontsteking op die minder heftig is maar op den duur ook tot ernstige zenuwuitval verschijnselen kan leiden. Het zijn veelal de gevolgen van de reacties die leiden tot de kenmerkende misvormingen van de lepra patiënt.
In 1987 heeft de WHO (WHO Expert Committee on Leprosy, 1988) een vereenvoudigde classificatie geïntroduceerd voor de veld situatie in de controle programma's. Patiënten werden onderscheiden in zogenaamde paucibacillaire (PB) lepra; dat zijn patiënten waarbij geen bacteriën in skin smears aantoonbaar waren; en multibacillaire (MB) lepra waarbij bacteriën in skin smears aantoonbaar waren. Dit was al een vereenvoudiging van een eerder ingevoerd classificatie schema waarbij patiënten met een bacteriële index (BI) van 2 of minder als PB, en met een BI van hoger dan 2 als MB geclassificeerd werden (WHO Expert Committee on Leprosy 1982). De bacteriële index is een scoringssysteem voor het aantal lepra bacteriën in skin smears of huidbiopten, lopend van 0 tot 6; waarbij 0 geen bacteriën en 6 meer dan 1000 bacteriën per gezichtsveld onder de microscoop, betekent. Voor deze twee groepen bestonden aparte therapie schema's.
In 1997 werd deze klinische classificatie verder vereenvoudigd (WHO Expert Committee on Leprosy, 1998) (zie tabel 1).
Tabel 1: Klinische classificatie voor controle programma's (WHO 1998)
Paucibacillaire lepra: één huid lesie
Paucibacillaire lepra: 2-5 huid lesies
Multibacillaire lepra: meer dan 5 huid lesies
Opvallend is dat de diagnose nu alleen nog maar gesteld wordt op het aantal huidlesies, dus ook niet meer op de aanwezigheid van verdikte zenuwen. En dat ook het bacteriologisch criterium van de het onderzoek van de skin smear geheel verlaten is. Voor deze 3 groepen patiënten zijn tevens aparte therapieschema's vastgesteld, te weten voor PB patiënten met één lesie een éénmalig behandeling met ROM (= rifampicine, ofloxacine, minocycline); voor PB patiënten met 2-5 lesies gedurende zes maanden multiple drug treatment (MDT) met DDS dagelijks en rifampicine één keer per maand, en voor MB patiënten, dat wil zeggen meer dan 5 lesies gedurende één jaar (in het verleden was dit twee jaar) MDT met DDS dagelijks, rifampicine één keer per maand, en clofazimine dagelijks en tevens éénmaal per maand.
In februari 2002 kwam de WHO Technical Advisory Group bijeen die de zogenaamde accompanied MDT (AMDT) (Third Meeting of WHO Technical Advisary Group, 2002) voorstelde. Dit voorstel houdt in dat voor alle patiënten lepra éénzelfde zes maanden durende MDT voor geadviseerd wordt; dit zou betekenen dat alle patiënten een MB behandeling met DDS, rifampicine en clofazimine zouden krijgen. Bovendien dat deze volledige behandeling aan de patiënt in de vorm van zes blister packs (voor iedere maand één) meegegeven wordt. Dit zou in feite betekenen dat de patiënt maar één keer gezien hoeft te worden, en wel alleen op het moment dat de diagnose lepra gesteld
| |
| |
wordt. Wanneer dit voorstel uitgevoerd zou worden betekent dat veel patenten een uitgebreidere behandeling gaan krijgen dan voor hun vorm van lepra nodig is, namelijk de PB patiënten, maar aan de andere kant patiënten met een hoge BI, dus met veel bacteriën slechts een half jaar behandeld zouden worden met grotere kans op een recidief van de ziekte na het staken van de therapie. Bovendien wordt geacht dat de patiënt, wanneer er problemen zijn op eigen initiatief hulp zou gaan zoeken. Dit betreft bijvoorbeeld de reacties maar ook problemen ten gevolge van de zenuwbeschadiging, zoals complicaties van een ongevoelige voet. Het is onmogelijk te verwachten dat een patiënt al deze informatie tijdens één consult gegeven wordt. En zeker niet dat een patiënt al deze informatie op waarde weet te schatten en kan onthouden, en dan adequaat actie kan ondernemen. Tegen dit voorstel is veel kritiek gekomen, waarna werd besloten dat dit eerst in onderzoeksprogramma's getest en geëvalueerd moest worden.
Hoewel er grote vooruitgang geboekt is op het gebied van de lepra bestrijding, en dat betreft vooral de huidige therapie vormen waarbij patiënten met een combinatie van medicijnen behandeld worden, en niet meer gedurende vele jaren maar maximaal één (soms twee) jaar, zijn er nog grote problemen te overwinnen. In tegenstelling tot de verwachting blijft het aantal nieuwe patiënten dat jaarlijks ontdekt wordt op hetzelfde hoge niveau en lijkt eerder toe dan af te nemen. De huidige trend is om de lepra bestrijdingsprogramma's steeds meer te integreren in bredere gezondheidszorg programma's zoals bijvoorbeeld de tuberculose bestrijdingsprogramma's of meer algemene gezondheidsdiensten. Het gevaar bestaat dat in dergelijke omstandigheden de specifieke kennis van lepra zal verdwijnen, met als gevolg dat de diagnose lepra kan minder accuraat gesteld zal kunnen worden. En dit is vereist voor de volgende aspecten van lepra, te weten (Diagnosis and classification of leprosy, 2002):
1e voor epidemiologische doeleinden om het exacte voorkomen van patiënten met lepra vast te kunnen stellen,
2e voor de behandeling en begeleiding van de individuele patiënt omdat patiënten met verschillende vormen van lepra een verschillende medicamenteuze behandeling krijgen en omdat verschillende complicaties kunnen optreden bij patiënten met verschillende vormen van lepra,
3e ter voorkoming van misvormingen die het gevolg zijn van zenuw beschadiging.
Wanneer bovendien de diagnose lepra niet gesteld wordt bij personen die wel aan lepra lijden zal de transmissie gecontinueerd worden en in geval van de individuele patiënt leiden tot ernstiger lijden dan nodig is omdat de ziekte zich zal uitbreiden en de zenuwbeschadiging zich in de loop van de tijd zal verergeren. Eenmaal bestaande zenuwbeschadiging is in het algemeen permanent en verbetert in het algemeen niet tijdens de behandeling. Wanneer de diagnose lepra gesteld wordt bij personen die wel aan lepra lijden leidt het tot onnodige behandeling en onnodige stigmatisering, en dit laatste is een belangrijk kenmerk van lepra.
De WHO heeft een nieuwe definitie van een lepra patiënt vastgesteld, waarbij
| |
| |
een lepra patiënt gedefinieerd wordt als iemand die medicamenteuze behandeling voor lepra krijgt. Dat heeft in de praktijk betekend dat alle patiënten die geen medicamenten meer kregen uit de registratie verwijderd zijn, en dat op die wijze het aantal lepra patiënten, de zogenaamde prevalentie, enorm verminderd is en het lijkt dar het lepra probleem sterk verminderd is. Onder de patiënten die nu niet meer als lepra patiënt geregistreerd zijn, bevinden zich ook de vele patiënten met de blijvende gevolgen van zenuwuitval. Geschat wordt dat er zo'n 1 tot 1,5 miljoen patiënten zijn met voetproblemen ten gevolge van lepra. En het is juist deze groep van patiënten die, vaak levenslange, begeleiding nodig hebben. Het is dan ook van het grootste belang dat specifieke kennis op het gebied van de lepra nog gedurende vele jaren behouden blijft
| |
Literatuur
The global situation of leprosy control, 2002
‘Report of the International Leprosy Association Technical Forum.’ International Journal on Leprosy 70: S 21-22. |
Diagnosis and classification of leprosy, 2002
‘Report of the International Leprosy Association Technical Forum.’ International Journal on Leprosy 70: S 23-29. |
Klatser, P.R. & M.Y.L. de Wit & T.T. Fajardo & R.V. Cellona & R.M. Abalos et al, 1989
‘Evaluation of Mycobacterium leprae antigens in the monitoring of a dapsone-based chemotherapy of previously untreated lepromatous patiënts in Cebu, Philippines.’ International Journal on Leprosy 60: 178-186. |
Ridley, D.S. & W.H. Jopling, 1966
‘Classification of leprosy according to immunity. A five-group system.’ International Journal on Leprosy 34: 255-273. |
| WHO Expert Committee on Leprosy. Sixth report, 1988. |
| WHO Tech Rep Ser no 768. World Health Organization, Geneva. |
WHO Expert Committee on Leprosy. 1982.
‘Chemotherapy of leprosy for control programmes.’ WHO Tech Rep Ser no 675. World Health Organisation, Geneva. |
| WHO Expert Committee on Leprosy. Seventh report, 1998. |
| WHO Tech Rep Ser no 874. World Health Organisation, Geneva |
World Health Organisation, 2000
‘The final push towards elimination of leprosy, strategic plan 2000-2005’. Third Meeting of WHO Technical Advisory Group (TAG), 2002, Conclusions and recommendations |
William Faber is hoogleraar tropische dermatologie van het Amsterdam Medisch Centrum.
|
|
Auteursrechtelijk beschermd