De Gids. Jaargang 140

[p. 36]

P. Bentvelzen
De toekomst van de virologie
Het einde van een opwindend tijdperk in zicht?⁺

1. Inleiding

De microbioloog heeft voor het grote publiek nog het aureool van de microbenjager, dat wil zeggen een soort Pasteur of Koch die op zoek is naar ziektekiemen met behulp van een microscoop. Hoewel bij een aantal ziekten nog hard gezocht wordt naar eventuele microbiële verwekkers, wordt er tevens in de microbiologie uitgebreid fundamenteel (en uiterst kostbaar) onderzoek verricht aan diverse levensprocessen van micro-organismen. Hierbij speelt het microscoop een tamelijk ondergeschikte rol, al is deze toch onmisbaar.
De microbiologie bestudeert een grote verscheidenheid van micro-organismen zoals schimmels, bacteriën en virussen. In wezen is de microbiologie de overkoepeling van diverse specialismen zoals bacteriologie en virologie, waarbij het laatste nu de bloeiende tak is. De bacteriologie is na de opwindende tijd van het ontdekken van het verband tussen bacterie en vele ziekten klinisch weliswaar belangrijk gebleven, maar het werk van een bacterioloog is wel heel erg simpel geworden. Het bestaat hoofdzakelijk uit het met eenvoudige methoden aantonen van een meestal bekende bacterie bij een patiënt, bij voorbeeld in zijn ontlasting, en zeer belangrijk voor de te volgen therapie, uit het bepalen van de gevoeligheid van zo'n bacterie voor diverse antibiotica. Vele microbiologen hebben zich vanwege het te verwachten intellectuele genot dan ook maar op de virologie gestort.
In het recente verleden is er veel belangrijk moleculair-biologisch werk verricht met de darmbacterie Escherichia coli. Bij dit soort onderzoekingen werd gekeken naar de vermenigvuldiging van het erfelijk materiaal; de expressie van dat erfelijk materiaal, dat wil zeggen, hoe wordt er voorkomen dat alle genen tegelijk gaan werken waardoor het geen rommeltje wordt; en ten slotte hoe eiwitten gesynthetiseerd worden in een bacterie. De moleculaire biologie heeft dankzij Escherichia coli de laatste twintig jaar vele geheimen van het leven ontraadseld en vele Nobelprijzen voor de geneeskunde of scheikunde verworven. Ook op dit gebied is het getij voor de bacteriologie aan het verlopen. Velen die hun carrière in de moleculaire biologie hebben gemaakt, houden zich nu bezig met zoogdiercellen en bestuderen daar gecompliceerde problemen zoals celdifferentiatie, dat wil zeggen de vraag waardoor blijft een levercel een levercel, en maakt hij bij voorbeeld geen insuline, hoewel het erfelijk materiaal van een levercel hetzelfde is als van een alvleeskliercel. Of in nauwe samenhang hiermee de vraag wat een kankercel van een normale cel onderscheidt.
Andere moleculaire biologen zijn van bacteriën op virussen overgestapt, maar dan vaak ook in verband met de problemen rond celdifferentiatie of kanker. De virologie bloeit nu hevig, maar het is mijn verwachting dat dit vak binnen afzienbare tijd hetzelfde lot staat te wachten als de bacteriologie, dat wil zeggen het intellectueel opwindende aspect ervan verloren gaat.

+ P. BENTVELZEN. Geb. 1938. Bioloog. Hoofd van de afdeling tumorvirologie van het Radiobiologisch Instituut TNO te Rijswijk. Houdt zich bezig met de interactie van virus en genetische factoren bij melkklierkanker, vaccinatie tegen deze virussen en de rol van celdifferentiatie bij het ontstaan van leukemie.

[p. 37]

2. Perspectieven voor de medische virologie

Virusziekten zijn niet alleen medisch maar ook veterinair en landbouwkundig van enorm groot belang. Maar omdat ik een medisch-biologisch onderzoeker ben, zal ik me concentreren op de toekomst van de medische virologie.

A. Opsporen van nieuwe ziekteverwekkende virussen

Van een groot aantal ziekten is bekend dat ze door een virus worden veroorzaakt. Nog niet zo lang geleden werden de verwekkers geïdentificeerd van klierkoorts (ziekte van Pfeiffer), de zeer besmettelijke vorm van geelzucht, die geassocieerd is met slechte hygiënische toestanden, en onafhankelijk daarvan, de zogenaamde serum hepatitis, een vorm van geelzucht die vaak bij druggebruikers voorkomt.

Over mogelijke virale verwekkers van kanker bij de mens wordt nu veel onderzoek verricht, onder meer in mijn laboratorium. De door ons verkregen resultaten zijn opwindend te noemen, zoals bij voorbeeld de isolatie van een virus uit het beenmerg van een aantal kinderen met bloedkanker. Dit virus behoort tot een groep van virussen die bij apen kanker kunnen opwekken. Dit wil echter niet zeggen dat alle vormen van kanker bij de mens door een virus worden veroorzaakt.

Diverse degeneratieve aandoeningen van hersenen, ruggemerg of zenuwen, zoals bij voorbeeld multipele sclerose, worden op het ogenblik onderzocht op een eventuele virale oorzaak. Er zijn reeds verschillende virussen geisoleerd, die ervan verdacht worden dergelijke neurologische aandoeningen op te wekken. Aan de hand van dierproeven is men tot het inzicht gekomen dat bij dergelijke ziekten de incubatietijd, dat wil zeggen de tijd tussen besmetting en het optreden van symptomen, langdurig is. Deze virussen worden daarom ook wel ‘langzame virussen’ genoemd. Het is te verwachten dat in de nabije toekomst meer en meer virologen, die zich nu nog met griep en roodvonk bezighouden, indien ze zich niet op het kankerprobleem werpen, de langzame virussen zullen gaan bestuderen.

Aan een groot aantal lichamelijke klachten ligt het verschijnsel auto-immuniteit ten grondslag. Dat betekent het maken van antistoffen tegen eigen lichaamsbestanddelen in plaats van tegen lichaamsvreemde substanties. Als bij voorbeeld deze antistoffen gericht zijn tegen rode bloedcellen kan dat ernstige bloedarmoede tot gevolg hebben. Onze landgenoot Van Loghem heeft de veronderstelling geuit dat een virus de voornaamste verwekker van auto-immuun ziekten zou zijn. Deze hypothese heeft een nieuwe stimulus gekregen door recente Russische onderzoekingen, waarbij aanwijzingen gevonden werden voor een samenwerkingsverband tussen retrovirussen (waartoe veel kankerverwekkende virussen behoren) en ‘onschuldige’ virussen, zoals mazelen, en dat geassocieerd zou zijn met zeer ernstige auto-immuunziekten. Het mazelenvirus zou van die retrovirussen de machinerie geleend hebben om zich blijvend in bepaalde cellen te kunnen vestigen en zo heel langzaam zijn catastrofale werking te kunnen uitoefenen.

Het zal duidelijk zijn dat op diverse gebieden nog gezocht wordt naar virussen als ziekteverwekkers, maar het aantal op het ogenblik bestudeerde ziekten waarvan de virale oorsprong nog niet vaststaat, is relatief klein. Als men er optimistisch van uitgaat (en dat doe ik) dat die verwekkers wel gevonden zullen worden, betekent dit dat deze zo interessante fase van de virologie gaat aflopen, tenzij men de ‘brain wave’, en ook de financiële middelen, heeft om naar een virus te zoeken bij ziekten waar men het tot nu toe nog niet vermoed heeft, zoals schizofrenie.

Schizofrenie is een niet zo exact verzamelwoord voor een grote verscheidenheid van geestesziekten, zoals het woord kanker een verzameling van minstens tweehonderd nogal verschillende gezwelsziekten representeert. De analogie met kanker is ook opmerkelijk in verband met de vele theorieën over het ontstaan

[p. 38]

van schizofrenie. Nu hoeven de verschillende ideeën niet noodzakelijkerwijs incompatibel te zijn. Kanker kan in dit verband als een mooi model voor schizofrenie in dezen fungeren. De vele hypotheses over het ontstaan van kanker: zoals erfelijke ziekte of virusziekte, sluiten elkaar niet uit, zoals blijkt uit de ontdekking van de erfelijke overdracht van kankervirussen van ouder op kind. En zelfs de rol van milieufactoren bij het ontstaan van kanker hoeft niet noodzakelijkerwijs tegenover die van virussen gesteld te worden.

B. Verbeterde diagnose en behandeling van virusziekten

In de bacteriologie kan dankzij het gebruik van relatief simpele voedingsbodems en toetsplaten met verschillende antibiotica, binnen een paar dagen worden vastgesteld welke bacterie bij een patiënt hevige diarree heeft veroorzaakt en welk antibioticum gebruikt zal moeten worden. De viroloog heeft in het algemeen een veel langere tijd nodig om vast te stellen welk virus een bepaalde ziekte heeft veroorzaakt. Omdat virussen niet op simpele voedingsbodems zoals bouillon of agar-agar (een soort gelatine) gekweekt kunnen worden, maar levende cellen nodig hebben voor hun vermenigvuldiging, duurt het vrij lang voordat een virus zich onder het microscoop aan een viroloog zal manifesteren. Als een viroloog tot een conclusie is gekomen, is het meestal van weinig waarde voor de patiënt - hij is of al herstellende of stervende, zo niet overleden.

Er zijn vooruitzichten dat de diagnostiek van virusziekten versneld kan worden. Met in bij voorbeeld geiten opgewekte antistoffen tegen diverse menselijke virussen zou in gevoelige testsystemen snel bepaald kunnen worden welk virus in patiënten zou voorkomen. Wij zijn in Rijswijk hard bezig om dergelijke detectiemethoden te vervolmaken. Men zou ook kunnen letten op de antistoffen die patiënten zelf maken tegen virussen die hen geïnfecteerd hebben. Dit is vooral belangrijk bij virusziekten die niet zo snel verlopen.

Bij verbeterde diagnostiek vraagt men zich daarna af ‘Wat nu?’ Er zijn wel verschillende stoffen op de markt die een antivirale activiteit hebben, maar die toch veel minder effectief zijn dan antibiotica ten opzichte van bacteriën. Dit hangt onder meer samen met de intieme interactie die een virus aangaat met een cel. De meeste antivirale stoffen hebben daarom ook een zeer slechte uitwerking op de cellen van de gastheer. Op het ogenblik ben ik niet al te optimistisch over het gebruik van antivirale chemicaliën, maar ook hier geldt: men kan nooit weten.

Specifieke antisera tegen bepaalde virussen zouden van grote waarde kunnen zijn bij de behandeling van infecties. Zij zouden mogelijk de verbreiding van een virus in het lichaam kunnen voorkomen. In dit verband moet ook genoemd worden de stof interferon. Dat is een antiviraal eiwit die vaak door cellen zelf gemaakt wordt als ze geïnfecteerd zijn met een virus. Voor de geïnfecteerde cellen zelf heeft het geen nut meer, maar andere cellen kunnen ‘gealarmeerd’ worden door dit interferon en zich teweerstellen tegen infectie met het betrokken virus. Het opmerkelijke is dat cellen die behandeld zijn met interferon geïnduceerd door virus A zich vaak ook teweerstellen tegen infectie met een volkomen onverwant virus B.

De produktie van een menselijk interferon is aan vele technische moeilijkheden gebonden. Het is wel duidelijk geworden dat het niet zinvol is om bij voorbeeld verkoudheden massaal met interferon te gaan behandelen. Maar een interferonbehandeling zou erg behulpzaam kunnen zijn bij de bestrijding van langzaam verlopende infecties. Ik denk dat in de toekomst door onder andere automatisering van interferonproduktie in menselijke cellen, deze vorm van antivirale therapie niet al te zwaar op het budget van de gezondheidszorg zal hoeven te drukken.

[p. 39]

C. Preventie van virusziekten

Hygiëne is een belangrijke factor geweest bij het onder controle krijgen van vele bacteriële ziekten. De aanleg van riolen is een uiterst belangrijke factor in deze geweest. Ook bij virusziekten is hygiëne soms een belangrijk element in de preventie. Dit blijkt wel bij de besmettelijke vorm van geelzucht. In Amerika zijn diverse oesterbedden die niet al te ver van de uitmondingen van riolen in binnenzeeën zijn aangelegd besmet met dit virus en daarom houdt het eten van rauwe oesters een zeker risico in. Dit geldt overigens niet voor oesters uit Ierseke.

Een ander voorbeeld van hygiëne betreft seks. Als inderdaad het Herpes virus hominis type 2 geassocieerd zou zijn met baarmoederhalskanker, zou het grote aanbeveling verdienen de zogenaamde pil weer te vervangen door het condoom als voorbehoedsmiddel, aangezien vele mannen besmet zijn met dit virus en het af en toe in hun zaadvloeistof kunnen lozen.

Vaccinatie is uiteraard het belangrijkste middel voor preventie van virusziekten. Reeds in 1796 bestreed de Engelse arts Jenner de zo gevreesde pokkenziekte met inenting door het koepokkenvaccin. Het radicale inentingsprogramma van de Wereldgezondheidsorganisatie zal er binnenkort toe leiden dat pokken een uitgeroeide ziekte zal zijn over de hele aarde. De vaccinatie met verzwakt poliovirus om kinderverlamming tegen te gaan is onder meer in ons land (enige conservatieve-religieuze haarden daargelaten) een zeer groot succes gebleken. Op het ogenblik is kinderverlamming in het zuidelijk gedeelte van Vietnam een belangrijk probleem maar dat zou door ontwikkelingshulp, onder meer vanuit ons land, in zeer korte tijd bedwongen kunnen worden.

Men kan zich afvragen of men wel zo nodig moet inenten tegen de diverse ‘onschuldige’ kinderziekten. Echter sommige van de kinderziektevirussen kunnen ernstige complicaties zoals hersenvliesontsteking teweegbrengen, vooral wanneer volwassenen voor het eerst hiermee besmet worden. Tevens kunnen zij mischien ook auto-immuunziekten veroorzaken.

Zeer veel onderzoek, gesubsidieerd door het Amerikaanse National Cancer Institute, is op het ogenblik gaande over vaccinatie tegen kankervirussen. Op dit gebied zijn verbluffende resultaten bereikt. Muizen die anders vijftig procent kans hadden melkklierkanker te krijgen kregen deze ziekte niet na vaccinatie. Echter in vele experimenten is het resultaat juist andersom: ze krijgen de ziekte beduidend eerder. Ook loopt men het gevaar, zoals ons is overkomen bij muizen, dat vaccinatie auto-immuniteit opwekt. Er is nog veel onderzoek nodig om een zekere wetmatigheid hierin te ontdekken. Maar ik voorzie toch wel dat over afzienbare tijd (bij voorbeeld twintig jaar) een goed toepasbaar protocol ontwikkeld zal zijn voor vaccinatie van mensen tegen diverse door virus geïnduceerde gezwellen.

3. Moleculair-biologische aspecten van de virologie

Velen die zich bezighielden met de scheikunde van fundamentele levensprocessen hebben zich afgewend van bacteriën en bestuderen nu dierlijke virussen. Ze veronderstellen daarmee inzicht te krijgen in de regulatie van dergelijke processen in dierlijke (en menselijke) cellen. Virussen kunnen zich namelijk niet op eigen kracht vermenigvuldigen, zulks in tegenstelling tot bacteriën, maar hebben hiervoor een groot deel van de machinerie van een cel nodig. Het voordeel van de studie van virussen is, dat doordat deze vele factoren van de gastheer cel gebruiken, men enig inzicht kan verwerven in de rol van dergelijke factoren bij de normale eiwitsynthese.

Aangezien virussen maar een beperkte hoeveelheid genetische informatie bezitten (4-50 genen) is het ook veel gemakkelijker om na te gaan hoe de regulatie van de expressie van verschillende genen in een cel gebeurt. Men heeft daarbij ook het voordeel dat vele virale genprodukten zeer goed gekarakteriseerd zijn. Dit onderzoek wordt nog veel gemakkelijker bij

[p. 40]

kankervirussen, waarvan het erfelijk materiaal wordt opgenomen in dat van de gastheer cel. Van sommige kankervirussen is dit erfelijk materiaal miljoenen jaren geleden geïntegreerd in de kiembaan van een diersoort en wordt met de geslachtscellen van generatie naar generatie overgedragen. De studie van dergelijke provirussen, die een onderdeel zijn van het normale genenpakket van een cel, zou eventueel van groot belang zijn voor het begrijpen van de regulatie van normale differentiatieprocessen, zoals de ontwikkeling van rode bloedcellen. Ik realiseer me echter wel dat over tien jaar zoveel inzicht over de expressie van virusgenen verworven is, dat men dan overstapt op de studie van normale genen, die helemaal niets met virussen of kanker uit te staan hebben, en dan is die bloeifase van de virologie ook afgelopen.

4. Virologische aspecten van genetische manipulatie

Genetische manipulatie, vaak aangeduid als ‘genetic engineering’ roept bij velen eenzelfde soort emoties op als abortus. Waarschijnlijk om die reden heeft de Koninklijke Academie van Wetenschappen een commissie ingesteld ter bestudering van dit probleem.

Aangezien de virologie de laatste jaren een aantal stormachtige ontwikkelingen heeft doorgemaakt die van uiterst groot belang zijn voor het probleem van genetische manipulatie, zal ik aan dit controversiële onderwerp enige aandacht besteden.

De viroloog Van der Eb uit Leiden is erin geslaagd om zeer kleine fragmenten van het erfelijk materiaal van een kankerverwekkend virus te bereiden, die nog in staat zijn om een dierlijke cel in een kankercel te veranderen. De ontdekking door Van der Eb heeft tot een stormachtige ontwikkeling in de kankervirologie geleid en zal zeker bijdragen tot een beter inzicht in het proces dat van een normale cel een kankercel maakt.

Het is nu technisch mogelijk om zo'n geïsoleerd virusgen, dat kankerverwekkend is, te koppelen aan een factor die zich vrijelijk in een menselijke darmbacterie kan vermenigvuldigen. En hier begon de paniek: men veronderstelde dat als zo'n in een reageerbuis gemaakt monstertje uit het laboratorium zou ontsnappen, een kankerepidemie het gevolg zou zijn. Zoals door de vooraanstaande biochemicus Piet Borst in een interview met Vrij Nederland werd gesteld, is het ten zeerste de vraag of bacteriën die zo'n kankergen bij zich dragen, de competitie met normale bacteriën in de menselijke darm weten vol te houden. Dan komt er mijns inziens het probleem of het kankergen vanuit de bacterie in de darmcel kan komen; of het daarna in het erfelijk materiaal van de gastheer cel wordt opgenomen; of dan de gastheer cel wordt veranderd in een kankercel; en ten slotte of de veranderde darmcel de kans krijgt om zich tot een gezwel te ontwikkelen. Ik durf er een jaarsalaris onder te verwedden dat indien een bacterie met zo'n kankermonstertje op de mensheid zou worden losgelaten, slechts een zeer kleine fractie van de besmette individuen een gezwelsziekte zou ontwikkelen.

Dit zou ik willen illustreren aan het voorbeeld van het zogenaamde Epstein-Barr virus, dat klierkoorts veroorzaakt en eventueel geassocieerd zou zijn met een soort lymfklierkanker in Afrika. Meer dan de helft van de Nederlandse bevolking is besmet met dit virus, zonder dat dit tot enige ziekte aanleiding geeft. Als we bloed aftappen van besmette mensen en dit in weefselkweek brengen, blijkt na een korte tijd dat er bij iedereen cellen aanwezig zijn die in de kweekfles alle eigenschappen van typische kankercellen vertonen. Ze gaan zich zonder enige remming vermenigvuldigen en wanneer ze in jonge knaagdieren worden ingespoten, gaan die dood aan bloedkanker, veroorzaakt door de woekering van de ingespoten cellen. De meeste mensen in Nederland blijken potentiële kankercellen in hun bloed te hebben zonder dat ze er ooit last van zullen hebben! En mijn inziens geldt dat voor de meeste kankerverwekkende virussen.

[p. 41]

Bij voorbeeld, de meerderheid van de katten in Glasgow is in contact geweest met het zogenaamde katteleukemievirus, een virus waarvan is aangetoond dat het bloedkanker bij deze huisdieren veroorzaakt. Echter de incidentie van deze ziekte bij katten in Glasgow is minder dan 1 promille, hetgeen aantoont dat er vele mechanismen zijn die de kankervorming tegengaan. Mijns inziens is er geen reden om overdreven bezorgd te zijn over experimenten waarin een ‘kankergen’ in een bacterie wordt geïntroduceerd.

De techniek van Van der Eb is nu gebruikt om normale kippegenen over te brengen in zoogdiercellen. Russische onderzoekers zijn erin geslaagd om kippegenen, die coderen voor kippe-interferon, te laten ‘aanslaan’ in muizecellen, waar normaliter alleen maar muisspecifiek interferon wordt gemaakt na virale stimulatie. Het is duidelijk dat hier door de virologen de weg zichtbaar wordt gemaakt om bepaalde genetische tekortkomingen te corrigeren.

Een bepaalde groep virussen, de retrovirussen hebben een enzym waarmee het mogelijk is om een DNA kopie (kunstgen) te maken van het boodschapper RNA in rode bloedcellen van normale mensen dat zorgt voor de synthese van het zuurstofbindende eiwit (hemoglobine). Dit kunstgen zou men dan in een reageerbuis kunnen laten opnemen in het erfelijk materiaal van beenmerg cellen, die rode bloedcellen vormen. Men zou dit dan kunnen doen bij een patiënt die niet in staat is om normale hemoglobine te maken. Op deze wijze zou men diverse erfelijke afwijkingen van bloedcellen kunnen corrigeren en eventueel ook van andere organen.

Slotopmerkingen

In de niet zo verre toekomst zullen vele virusziekten grotendeels voorkomen of adequaat behandeld kunnen worden. Daarmee zal de virologie sterk in belangrijkheid afnemen en net zo'n saai vak als de bacteriologie worden. Een veel gehoorde clichématige mening is, dat dan wel weer andere ziekten de kop op zullen steken zoals na het bedwingen van de bacteriële infectieziekten, hart- en vaatziekten en kanker zijn gaan domineren. Er is ook de pessimistische visie dat verbeterde fysieke gezondheidszorg niet tot het geluk van mensen bijdraagt, eerder het tegendeel. Geluk is een moeilijk meetbare grootheid en daarom moeilijk bediscussieerbaar op een objectieve basis. Ik realiseer me wel dat het lichamelijke welzijn slechts een onderdeel is van het geluk, maar zie het toch als een belangrijke taak van de medischbiologisch onderzoeker bij te dragen tot de vermindering van het lichamelijke lijden. Het voorkomen van sommige vormen van kanker of van diverse neurologische aandoeningen zou een belangrijke bijdrage hiertoe zijn. Ik werk vanuit de stelling dat als we werken aan de bestrijding van dergelijke pijnlijk verlopende ziekten, we het op milde wijze doodgaan bevorderen.

De virologie heeft nieuwe gereedschappen geleverd voor genetische manipulatie. Wij zijn in staat om monsters te creëren, alhoewel men het gevaar ervan niet moet overdrijven. Tevens zou men met onze technologie bepaalde erfelijke afwijkingen kunnen corrigeren in de toekomst. Veel onderzoek zal er op dit gebied nog bij proefdieren moeten gebeuren, maar voor eventuele toepassing bij de mens zal er uiteraard uitgebreide discussie in vele kringen hierover dienen plaats te vinden. Als men bij een kind met bloederziekte een gen zou kunnen introduceren dat zorgt voor de goede stollingsfactoren, zie ik in wezen geen bezwaar tegen dit soort manipulatie. Er is mijns inziens geen essentieel verschil tussen een dergelijke ingreep en niertransplantatie.

Het is misschien zelfs mogelijk om dergelijke fouten reeds in de kiembaan te corrigeren. Dit hebben recente virologische onderzoekingen aangetoond. Echter de kans op succes blijkt erg klein te zijn, en ik weet niet of deze benaderingswijze wel zo aan te bevelen is.