De Gids. Jaargang 124

[p. 508]

M. Gruber
De toekomst der biochemie

De biochemie heeft gedurende de laatste tientallen jaren een steeds snellere ontwikkeling ondergaan. De opvatting der redactie dat dit gebied der natuurwetenschappen in dit toekomst-nummer niet mocht ontbreken, illustreert eveneens de toegenomen betekenis der biochemie. Een snelle vooruitgang van kennis, die vaak tot geheel nieuwe vraagstellingen leidt, maakt het doen van voorspellingen tot een hachelijke zaak. Dit bleek mij duidelijk uit een circa vijfentwintig jaar geleden door een aantal vooraanstaande biochemici geschreven boek, waarin deze de perspectieven der biochemie uiteenzetten. Verrassend is hoeveel denkbeelden inmiddels door het werk van deze auteurs zelf achterhaald zijn en vooral, hoe geheel anders de formulering van sommige nog steeds onopgeloste problemen is geworden.

Aleer in dit artikel de toekomstige aspecten, althans zoals ze zich aan de schrijver thans voordoen, kunnen worden besproken, is het nodig de tegenwoordige toestand kort te schetsen. Hierbij zal juist datgene worden beschouwd, waarin, naar verwacht wordt, de belangrijkste kiemen van de toekomstige ontwikkeling liggen.

Wat is eigenlijk biochemie en waarmee houdt deze wetenschap zich bezig? Cori, een bekend biochemicus, heeft de biochemie eens gekenschetst als het kind van de chemie en een min of meer onbekende vader, waarschijnlijk fysiologie of geneeskunde. De biochemie tracht het ingewikkelde patroon der levensprocessen te beschrijven in termen van moleculen, atomen en hun omzettingen. Zij houdt zich in mindere mate bezig met de opheldering van de structuur van natuurstoffen, welk gebied meer tot de organische chemie behoort. Veeleer tracht de biochemie het verband tussen structuur en functie van deze stoffen en de veranderingen die zij in het organisme ondergaan, op te sporen. In laatste instantie is de biochemie niet een nieuw specialisme binnen een der terreinen der natuurwetenschappen, maar eerder een gebied dat chemie en biologie tot elkaar brengt. Veel modern biologisch onderzoek is zonder biochemische achtergrond onmogelijk, terwijl aan de andere kant de chemie door het biochemisch onderzoek met inzicht in nieuwe reactietypen en nieuwe methoden is verrijkt. In onze tijd wordt

[p. 509]

veel over toenemende specialisatie gesproken; men meent dat er telkens nieuwe gebieden ontstaan die weinig communicatie met andere vakgebieden hebben. Bij de biochemie (en niet alleen daar) is het juist omgekeerd.

De snelle vooruitgang van de biochemie is aan verschillende factoren te danken. Een der belangrijkste hiervan is wel de sterk empirische wijze van benadering der problemen. Door vertegenwoordigers van de biologische en andere wetenschappen is menigmaal verkondigd dat het niet mogelijk zou zijn om de processen binnen cellen of organen te doorgronden. Door het verbreken van de intactheid der structuur dat voor dit onderzoek juist nodig is, zouden deze processen dusdanig worden verstoord dat slechts dode materie overbleef die weinig gelijkenis zou vertonen met hetgeen in de levende cel aanwezig was. Zelfs Pasteur, overigens chemicus van origine, was van mening dat de vergisting van suiker tot alcohol onverbrekelijk aan de levende gistcellen was gebonden. De vage term ‘protoplasma’, die thans steeds meer in onbruik raakt, kenschetst wellicht deze houding.

De biochemici stellen hiertegenover de tot op zekere hoogte naieve houding van ‘laten we het toch eens proberen’. Toen gebleken was dat de factoren die bij voorbeeld de bovengenoemde gistingsprocessen katalyseerden ook buiten de cel werkzaam waren, dat ze van elkaar konden worden gescheiden en geïdentificeerd, kwamen naast de problemen van dergelijke omzettingen ook die der synthetische processen, dus de vorming van nieuw celmateriaal, die van de omzetting van chemische energie in mechanische, dus bij voorbeeld de spiercontractie, en andere aan de orde. Evenals men de ontwikkeling der biologie kan beschrijven als de strijd tegen het vitalisme, zo zou men vele ontwikkelingen in de biochemie kunnen zien als weerleggingen van de mening dat er structuurelementen zijn die zich aan onderzoek met scheikundige methoden onttrekken. Uiteraard zijn er vele problemen waarvoor naast de biochemische benadering andere wijzen van onderzoek nodig zijn.

We weten thans dat de chemische omzettingen binnen de cellen stapsgewijs verlopen. Iedere stap wordt gekatalyseerd door een enzyme, dat een grote mate van katalytische specificiteit bezit, dat wil zeggen slechts een bepaald type van reactie katalyseert bij

[p. 510]

een enkele of een nauw verwante groep van stoffen. Deze enzymen zijn, chemisch gezien, eiwitten. Zij hebben vaak andere factoren van niet-eiwit-karakter nodig voor hun katalytische activiteit, maar de specificiteit van de reactie wordt door het eiwitmolecule zelf bepaald. De enzymen kunnen vrij van elkaar in zuivere toestand worden verkregen en de reactie die zij katalyseren, kan dus onder zeer uiteenlopende omstandigheden buiten de cel, waaruit het enzyme afkomstig is, worden bestudeerd. Het blijkt dat de enzymen omzettingen tot stand brengen die anders - onder de in de cel heersende omstandigheden - in het geheel niet zouden verlopen. Deze enzymatische reacties verlopen uiterst snel, hetgeen inhoudt:

1.	dat er slechts een zeer geringe hoeveelheid van een bepaald enzyme in een cel aanwezig hoeft te zijn, en
2.	dat er voor zoveel verschillende enzymen naast elkaar plaats is.

De beschrijving van de stofwisselingsprocessen geschiedt dan ook ‘in termen van enzymen’. Door het bij elkaar voegen van de geisoleerde enzymen en factoren, die bij een bepaalde volgorde van omzettingen zijn betrokken, is het bij voorbeeld mogelijk om de omzetting van glycogeen in melkzuur, zoals deze zich in de spier afspeelt, volledig te laten verlopen. Dit is een van de doorslaggevende bewijzen voor het veronderstelde reactiepatroon.

Bemoedigend voor het biochemisch onderzoek was het feit dat ondanks de grote verscheidenheid van de levende vormen op aarde, er een grote mate van overeenkomst in de fundamentele reactiecycli en -ketens bestaat. Dit is uiteraard geheel in overeenstemming met het ontstaan van alle thans levende aardse organismen uit een gemeenschappelijk voorstadium. De evolutie is de oorzaak van de verschillen in biochemische kenmerken; verschil en overeenkomst in uitwendige vorm of habitus zijn ten slotte gevolg van verschil of overeenkomst in het chemische patroon.

Het inzicht in het enzymatische karakter der omzettingen heeft uiteraard tot velerlei consequenties geleid. Zo is het duidelijk dat stoffen, die in zeer kleine hoeveelheden een biologisch effect hebben, men denke bij voorbeeld aan vitaminen of vergiften, op enzymen inwerken. Van een aantal vitaminen is dan ook bewezen, dat zij of eruit ontstane verbindingen als cofactoren deel uitmaken van een enzymesysteem. Voor bepaalde vergiften is aangetoond, welk enzyme zij vergiftigen en door kennis van de eigenschappen van dit

[p. 511]

enzyme konden geneesmiddelen worden ontworpen, die deze vergiftiging kunnen tegengaan.

Doordat het produkt van het ene enzyme het om te zetten materiaal voor een ander is, is er als het ware een regeling in de tijd van de omzettingen in de cel mogelijk. Deze regeling wordt nog versterkt door het feit dat produkten van verder in een bepaalde reactievolgorde gelegen reacties eerdere omzettingen beïnvloeden via inwerking op de daarbij betrokken enzymen. Dit verschijnsel wordt op zeer uiteenlopende gebieden als ‘terugkoppeling’ of ‘feed-back’ aangeduid, een aan de electronica ontleende term.

Naast deze regelmechanismen op moleculair niveau zijn er andere op ‘hogere’ niveaus. De enzymen zijn namelijk slechts ten dele vrij in de cel aanwezig. Een deel bevindt zich in zogenaamde ‘celfracties’, structurele èn functionele eenheden. Naast de celkern zijn hier bij voorbeeld de mitochondria te noemen waarin de enzymen, die de stappen van de ‘oxydatie’ - de verbranding - regelen, zijn verenigd en ook ruimtelijk geordend. De bij deze ‘verbranding’ vrijkomende energie wordt niet als warmte vrijgemaakt, maar voor het grootste deel in een vorm van chemische energie gebracht die door de cel voor uiteenlopende doeleinden kan worden gebruikt. Men kan dus tot op zekere hoogte deze eenheden vergelijken met een elektrische centrale die door verbranding elektrische stroom opwekt. Het verschil ligt echter in de veel grotere mate van efficiëntie van de intracellulaire omzettingen.

De cellen en sommige celfracties zijn omgeven door selectieve membranen, die eveneens weer tot de ‘besturing’ en ‘fijnregeling’ van het intracellulaire gebeuren bijdragen.

Door al deze en nog andere mechanismen is het mogelijk dat een organisme een grote mate van constantheid vertoont ondanks de voortdurende omzettingen die daarin plaatshebben. Tevens blijkt, van enzyme tot cel, dat structuur en functie slechts twee kanten van een geheel zijn.

De toepassingen van deze nieuwe inzichten in de geneeskunde, voedingsleer, landbouw, veeteelt en industrie zijn uiteraard veelvuldig. Men denke slechts aan de ruimte die het laboratorium, letterlijk en figuurlijk, thans in de kliniek inneemt. Op hun beurt hebben bij voorbeeld de medische wetenschappen bijgedragen tot de ontwikkeling van de biochemie. Stoornissen in de stofwisseling,

[p. 512]

hetzij als gevolg van ziekten, hetzij aangeboren, hebben door hun afwijkend karakter tot opheldering van de normale verschijnselen bijgedragen.

Welke aspecten van de toekomstige ontwikkeling zijn nu al te voorzien en wat zullen de gevolgen zijn voor de meer toegepaste biochemische richtingen? Zal het hoge tempo van vooruitgang worden gehandhaafd?

Om met de beantwoording van de laatste vraag te beginnen: ik verwacht dat de snelheid van ontwikkeling nog sterk zal toenemen. Enerzijds is er een sterk toegenomen aantal biochemici, anderzijds is de biochemie in hoge mate gestimuleerd door de moderne meeten scheidingsmethoden. Sommige dezer technieken zijn uit biochemische behoeften voortgekomen, andere zijn voor geheel andere doeleinden ontwikkeld en gretig door de biochemici voor hun onderzoek pasklaar gemaakt. De electronica heeft bestaande technieken vereenvoudigd en geheel nieuwe mogelijkheden geschapen. De automatisering heeft haar intrede in het laboratorium gedaan, hetgeen eveneens versnellend werkt.

Ook in de toekomst zal het uiteenrafelen van reactieketens en -mechanismen een belangrijk studieobject zijn dat zowel fundamenteel als met het oog op toepassingen van grote betekenis is. Zo zal het gehele mechanisme van de fotosynthese, de omzetting van lichtenergie in chemische energie in de groene planten en sommige andere organismen, worden opgehelderd. Dit gebied, dat ten dele tot de biofysica behoort, vormt de tegenhanger van het onderzoek van het enzymesysteem dat, bij voorbeeld bij het vuurvliegje, chemische energie direct in licht omzet. De fotosynthese is in laatste instantie de basis van alle hogere leven op aarde. Volledig inzicht in dit proces zou tot een efficiënter gebruik van zonlicht voor de produktie van voedsel en goedkope brandstof kunnen leiden.

Het verband tussen structuur en werking bij de enzymen, het mechanisme van de enzymewerking dus, zal zeker nader worden gepreciseerd. We weten thans in een enkel geval iets over de structuur van een bepaald enzyme, maar nog in geen enkel geval hoe al de verschillende structuurelementen bijdragen tot het mechanisme en

[p. 513]

de specificiteit van de katalyse. Door nieuwere methoden is op dit gebied wel vooruitgang van betekenis geboekt. Er zou echter een zeer essentiële stap vooruit worden gedaan als het zou gelukken om langs synthetische weg de enzymen, die meestal middelgrote eiwitmoleculen zijn, te bereiden. Terwijl de volledige synthese van zelfs een zeer klein eiwit enkele tientallen jaren geleden nog een hersenschim leek, zal ook de synthese van grotere eiwitten binnen niet al te lange tijd mogelijk zijn. Hierdoor bestaat de mogelijkheid om op grond van de ontwikkelde theorieën van nieuwe enzymen de werking te voorspellen en ze te bereiden. Enerzijds zal dit een toetsing van de theorieën zijn, anderzijds zullen hierdoor in de natuur niet voorkomende enzymen worden gecreëerd. Toediening ervan aan bepaalde organismen zal mogelijk een verandering van de stofwisseling tot gevolg hebben.

Meer inzicht in de enzymewerking zal op den duur ook tot een volledig rationele bereiding van geneesmiddelen leiden, terwijl de opheldering van de nog onbekende biochemische werking van een aantal geneesmiddelen (en vergiften) zal leiden tot verrijking en verdieping van het fundamentele inzicht in de enzymewerking.

De zeer ingewikkelde patronen van de regelingsprocessen binnen de cel en tussen cellen en organen zullen, althans ten dele, bekend worden. Zo is bij voorbeeld het primaire biochemische effect van de meeste hormonen thans nog onbekend. Een van de belangrijke praktische consequenties zal het beschikbaar komen van een onschadelijk, goedkoop, oraal toe te dienen anticonceptivum kunnen zijn. Voor het tegenwoordig veel bediscussieerde vraagstuk van de snelle toeneming van de wereldbevolking zou dit wellicht van grote invloed kunnen zijn.

Een der belangrijkste vraagstukken in de biologie en biochemie is dat van de vermenigvuldiging van bestaande structuren, het probleem van differentiatie, groei en erfelijkheid. Een der essentiële schakels hierbij is het vraagstuk der eiwitsynthese in de cel. Zoals uiteengezet, zijn de enzymen alle eiwitten en danken zij de werking aan hun specifieke structuur. De soortverschillen en de biochemische individualiteit berusten zowel op de verschillen in structuur van de eiwitten, als op de verschillen in de hoeveelheden waarin zij aanwezig zijn. Het herkennen van het eigen eiwit en de afweer tegen

[p. 514]

vreemde eiwitten houdt hier eveneens verband mee. Nu bestaan de eiwitten uit ketens van aminozuren, waarvan niet meer dan twintig verschillende in eiwitten voorkomen. Deze ketens kunnen enkele tientallen tot enkele honderdtallen aminozuren lang zijn; de eigenschappen van de eiwitten worden voornamelijk bepaald door de volgorde van de aminozuren. Deze vormen dus de letters van het alfabet waaruit de woorden en zinnen, de eiwitten zijn samengesteld. Men spreekt hier dan ook van een lineaire code. Wij kunnen thans de letters herkennen en in principe, zij het nog met veel moeite en werk, de zinnen lezen, maar deze nog slechts zeer gedeeltelijk begrijpen.

Nu blijkt de lineaire code van een bepaalde eiwitketen erfelijk vastgelegd te zijn. Er bestaan afwijkende vormen van de menselijke bloedkleurstof, het hemoglobine, die door één afwijkend gen, de kleinste erfelijke eenheid, worden bepaald. In deze abnormale eiwitketens blijkt nu slechts op één plaats een bepaald aminozuur verwisseld te zijn voor een ander. Dit resultaat is uiteraard van groot belang voor de biochemie van de erfelijkheid. In dit geval van de bloedkleurstof is het afwijkende eiwit nog wel functioneel. In andere gevallen van verwisseling van letters zou een ‘zinloos’ eiwit kunnen worden gevormd dat niet meer de normale enzymefunctie kan uitoefenen. Dit is zeker het geval bij bepaalde aangeboren afwijkingen.

De erfelijke eigenschappen, bepaald door de genen, zijn vastgelegd in de chromosomen in de celkern. De dragers ervan zijn de nucleïnezuren, die eveneens weer volgens een lineaire code zijn opgebouwd, die slechts uit vier tekens bestaat. Deze nucleïnezuren bezitten het vermogen tot exacte duplicatie doordat zij zeer waarschijnlijk uit twee complementaire strengen zijn samengesteld die een dubbele spiraal vormen. Als deze spiraal zich op de een of andere wijze in de twee strengen ontrolt, bepalen deze door hun code de synthese van twee complementaire strengen waarmee zij dan twee dubbele spiralen vormen. Deze bestaan dan voor de helft uit een streng van de oude, voor de andere uit een van de nieuwe ‘generatie’ nucleïnezuren. Deze hypothese is weliswaar nog niet bewezen, maar wint toch zienderogen aan waarschijnlijkheid.

Uit de opzettelijk sterk gesimplificeerde beschrijving zal duidelijk zijn geworden dat er een verband moet bestaan tussen structuur en

[p. 515]

biosynthese van nucleïnezuren en eiwitten. De opheldering van het probleem der biosynthese van eiwitten houdt hier onmiddellijk verband mede. We beschikken thans nog niet over goede methoden voor het ‘lezen’ der nucleïnezuren, dat wil zeggen het bepalen van hun structuur. Het kleine aantal tekens vormt hierbij een der hinderpalen, maar de moeilijkheden lijken overkomelijk. Hoewel de opheldering van het gehele probleem der eiwitsynthese nog lang zal kunnen duren, is er nauwelijks twijfel mogelijk dat dit zal gelukken en dat dus ook de biochemische steen van Rosetta, de ‘vertaling’ van de nucleïnezuurcode in de eiwitcode, zal worden gevonden. Hoe de code van vier tekens van de nucleïnezuren de eiwitcode van twintig letters ‘bepaalt’ is op het ogenblik onderwerp van vaak zeer spitsvondige speculaties over commaloze of commatabevattende codes. Het is waarschijnlijk dat onze meningen en zelfs de gedurfde hypothesen op dit gebied nog uitermate naïef zijn.

Het zal opgevallen zijn hoe de ontwikkeling van de biochemie zich ook weerspiegelt in de gebruikte terminologie. Terwijl begrippen als omzetting, structuur, mechanisme, koppeling, energieoverdracht en andere aan min of meer mechanische analogieën ontleend zijn (wij kennen zelfs de ‘slippende koppeling’ bij de energieoverdracht in de cel), zijn termen als feed-back, commaloze code, informatie-overdracht en dergelijke uit de electronica of de cybernetica afkomstig.

De resultaten van de onderzoekingen op de geschetste terreinen zullen op velerlei gebied tot verdieping van inzicht en tot geheel nieuwe opvattingen leiden. Het zojuist aangestipte vraagstuk van de erfelijke informatie-overdracht is er slechts één van. Indien volledige opheldering hiervan mocht gelukken, zal op de zeer lange duur wellicht de mogelijkheid ontstaan om de erfelijke eigenschappen door zeer subtiele veranderingen van de nucleïnezuren te wijzigen. Hierdoor wordt in beginsel de gerichte vorming van organismen met nieuwe eigenschappen mogelijk.

Het probleem van het ontstaan van het leven op aarde zal zeker nader kunnen worden gepreciseerd. Sommige, maar mijns inziens nog niet de belangrijkste, aspecten ervan zijn thans reeds in een experimenteel stadium.

Mocht op andere planeten bestaan wat wij leven noemen, dan

[p. 516]

zal er uiteraard aan de biochemie een geheel nieuwe reeks van problemen worden toegevoegd. Belangrijk hierbij zal vooral de vraag zijn of dezelfde of geheel andere groepen van stoffen als dragers van ‘leven’ zijn gaan fungeren. Het is geen toeval dat juist de biochemici er zo op aandringen dat bij de landing van ruimtevaartuigen geen aardse organismen op de maan of andere planeten zullen worden geïntroduceerd.

De toepassing van de in de toekomst te verkrijgen fundamentele resultaten zullen, naar te hopen is, veelvuldig zijn. Enkele ervan zijn reeds besproken. Op het gebied der geneeskunde zal kennis van de enzymen en afweerreacties, als inzicht in de biochemische erfelijkheidsleer, kunnen leiden tot correctie van aangeboren afwijkingen. Dit zou kunnen geschieden door toediening van het ontbrekende enzyme in zodanige vorm dat compensatie van het aangeboren gebrek optreedt, zoals bij voorbeeld door een bril bij een oogafwijking of door insuline bij diabetes.

In het patroon der ziekten die de mens (in de hoogontwikkelde landen!) bedreigen, is in deze eeuw een sterke verandering gekomen. De infectieziekten, veroorzaakt door bacteriën of andere micro-organismen zijn als belangrijke doodsoorzaken verdwenen; virusziekten komen thans nog wel veelvuldig voor, maar bescherming door inenting, zoals bij voorbeeld bij poliomyelitis, is mogelijk of zal mogelijk worden. In verhouding worden de hart- en vaatziekten en kanker steeds belangrijker. Deze worden, in tegenstelling tot de infectieziekten, niet door een van buiten komend, ziekteverwekkend organisme veroorzaakt, maar door veranderingen van de cellen zelf. Hierdoor is hun bestrijding (en voorkoming) veel moeilijker en thans nog niet erg succesrijk. Waarschijnlijk zullen de nieuwe inzichten hierin verbetering brengen, evenals in onze huidige betrekkelijke onkunde en machteloosheid tegen andere ‘degeneratieve’ ziekten, bij voorbeeld de reumatische aandoeningen.

Ook het complex van verschijnselen, dat wij met ‘veroudering’ aanduiden en dat biochemisch gezien nog een raadsel is, zal zeker intensief worden aangepakt. Daarbij, maar ook bij andere aandoeningen, zal ongetwijfeld een onderzoek naar factoren in de voeding, die slechts op lange termijn werkzaam zijn, behoren. De thans bekende vitaminen en andere voedingsfactoren zijn stoffen,

[p. 517]

waarvan de aan- of afwezigheid zich duidelijk na korte tijd manifesteert.

De toepassingen der biochemie op het gebied van de voedselproduktie zullen hier niet nader worden besproken. Duidelijk is wel, dat de biochemische inzichten in steeds toenemende mate zullen doorwerken. Ook is te verwachten dat de chemische en vooral farmaceutische industrie biochemische technieken voor de produktie zal gebruiken.

Een geheel afzonderlijk hoofdstuk is de biochemie van het zenuwstelsel. Gedurende de laatste jaren wordt er op dit gebied in tal van landen onderzoek verricht. Thans valt echter nog niet aan te geven hoe de ontwikkeling zal zijn. Wel mag worden verwacht dat inzichten op het gebied der neurobiochemie op den duur mede zullen bijdragen tot genezing van bepaalde vormen van geestesziekten. De toegenomen belangstelling voor dit gebied is ten dele een gevolg van de ontdekking van stoffen, die het menselijk gedrag tijdelijk op zeer beslissende wijze beïnvloeden. Sommige ervan wekken toestanden op, die op bepaalde afwijkingen lijken, andere, zoals de ‘tranquillizers’, hebben juist ‘ontspannende’ werkingen. Op de sociale gevolgen van deze middelen zal hier niet worden ingegaan.

De toekomst der biochemie wekt dus veel verwachtingen en de biochemie der toekomst zal de mensheid op velerlei gebied kunnen helpen. De toekomstverwachtingen der biochemici, evenals die van onderzoekers op andere gebieden, zijn op bijzonder goede wijze weergegeven in de rede van sir Cyril Hinshelwood bij het driehonderdjarig bestaan van de ‘Royal Society’:

‘The task of the men of science is therefore clear. It is to go ahead undeterred by any of the uncertainties. Faith in science is not incompatible with or exclusive of any other kind of faith. Indeed there would seem to be no inconsistency in believing that scientific knowledge is itself one of the great instruments of higher ends. However that may be, duty, expediency and the zest of living unite their voices in calling for unremitting effort, not in the certainty but in the hope and faith that knowledge may advance, mastery over environment increase, drudgery be abolished, sickness healed, the people fed and life made happier.’