Biografie Bulletin. Jaargang 3

[p. 44]

Afwijkingen
Voorouderonderzoek en erfelijkheid
M.F. Niermeijer

Toen Van Leeuwenhoek in de tweede helft van de achttiende eeuw de microscoop uitvond, verloor de erfelijkheid een stuk magie. Het werd voor het eerst mogelijk door een klein kijkertje zaadcellen te zien. In die tijd dacht men nog dat er een klein mensje in zat opgevouwen dat alleen maar in de moederschoot hoefde uit te groeien. En nu weten we dat er wel degelijk de helft van de vrouwelijke erfelijke bijdrage voor nodig is om een normaal mens te krijgen.

Waar houdt de klinische genetica zich nu precies mee bezig? Voornamelijk met de problemen en fouten die kunnen ontstaan in erfelijk materiaal en die aanleiding kunnen zijn tot de geboorte van een kind met geestelijke en lichamelijke handicaps. Men vraagt zich natuurlijk steeds af: wat is de oorzaak, wat is het gevolg, en vooral: kan het zich herhalen? Als wij kijken naar de oorzaken van erfelijke en aangeboren aandoeningen, zien wij dat naast niet-erfelijke oorzaken zoals beschadigingen of het gebruik van geneesmiddelen of complicaties bij de zwangerschap, er bij één op de tweehonderd kinderen fouten kunnen zitten in het aantal of in de vorm van erfelijkheidsdragers, de chromosomen. Het bekendste voorbeeld is het Syndroom van Down, het mongolisme. Als er een heel chromosoom extra of te weinig is, berust dit meestal op een eenmalige verdeelfout van erfelijk materiaal bij het maken van een ei- of zaadcel. Er is vaak slechts een heel kleine kans op herhaling bij een volgende zwangerschap. Dat ligt heel anders als er een fout aanwezig is in één van de honderdduizend afzonderlijke erfelijke eigenschappen die op de chromosomen gelegen zijn. Want dan hebben we te maken met de situatie waarbij een geestelijke of een lichamelijke handicap - of een combinatie ervan - in een bepaald patroon kan worden overgegeven in een familie. Dit is voor biografen interessant. Want dan zie je dat een stamboom zich niet alleen invult met beroepen of sociale funeties of karaktertrekken, maar ook met duidelijke zichtbare kenmerken, van gelaatstrekken tot en met erfelijke ziekten.

* * *

Een dominante erfelijke aandoening wordt veroorzaakt door één afwijkende erfelijke eigenschap die, ongeacht de andere eigenschap - want wij hebben al ons erfelijke materiaal dubbel - van de ander is meegekregen, tot een ziekte of afwijking leidt. Kinderen van een patiënt zullen dus vijftig procent kans hebben om die afwijkende eigenschap - en dus de aandoening - overgedragen te krijgen. Zo zie je een bepaald probleem van generatie op generatie overgeërfd in een familie.

Hetzelfde kan geconstateerd worden, maar op een bijzondere manier, als die afwijkende eigenschap ligt op de vrouwelijke erfelijkheidsdrager, het X-chromosoom. Dan is zo'n draagstervrouw van kleurenblindheid, bloederziekte of bepaalde vormen van zwakzinnigheid meestal zelf gezond, maar haar zoons hebben vijftig procent kans om de betrokken aandoening te krijgen. In iedere generatie kan die aandoening dan

[p. 45]

Gregor Mendel (1822-1884)

[p. 46]

alleen bij mannen voorkomen.

Het kan ook zijn dat ouders zelf helemaal gezond zijn, maar toevallig drager van eenzelfde fout in hun erfelijke eigenschappen. Iedereen is drager van vijf à tien fouten in zijn erfelijke eigenschappen, waar hij zelf geen last van heeft, omdat van de andere ouder een normale erfelijke eigenschap werd meegegeven die voor een goede gezondheid zorgt. Als echter ouders allebei dezelfde afwijkende eigenschap dragen en die tegelijk aan het kind overdragen, zal het kind die betrokken functie in zijn lichaam niet meer kunnen uitvoeren en aan een bepaalde ziekte lijden. We kennen ongeveer tweeduizend aandoeningen die op die manier overerven. Tegelijkertijd betekent het stellen van een diagnose dat er een kans van één op vier is dat de aandoening zich herhaalt bij een volgend kind van dat echtpaar. Immers, door de kennis van overerving van een bepaalde fout in die erfelijke eigenschappen kunnen wij voorspellingen doen over herhalingskansen. Ook biografen kunnen, als zij een genealogie maken, vaststellen dat iets in een bepaald patroon in een familie voorkomt.

* * *

Naast fouten in een afzonderlijke erfelijke eigenschap zijn er situaties waarbij, verspreid over de menselijke chromosomen, verschillende fouten tegelijk aanwezig zijn die, samen met omgevingsfactoren, tot een probleem aanleiding kunnen geven. Bepaalde aanlegstoornissen van een lichaamsdeel, zoals een hartgebrek, hazelip of open rug, zijn bijvoorbeeld misvormingen, veroorzaakt door een samenspel van meerdere erfelijke factoren. De kans dat zoiets opnieuw gebeurt bij een volgend kind in het gezin, ligt in de orde van grootte van aan aantal procenten, dus niet in de grootte van risico's die wij van de zogeheten mendeliaanse overerving via één erfelijk eigenschap kennen.

Zo'n misvorming is aanwezig bij ongeveer drie procent van de pasgeborenen. Als we bij volwassenen kijken, zijn er ook bepaalde psychiatrische ziekten als schizofrenie, manisch-depressiviteit, vormen van hoge bloeddruk, toevallen of bepaalde vormen van kanker waarbij ook meerdere erfelijke factoren betrokken zijn en waarbij de herhalingskansen voor kinderen van een patient tussen de drie en tien procent liggen. Ook algemene lichaamskenmerken als intelligentie en lichaamslengte zijn kenmerken die vaak door een samenspel van meer factoren bepaald worden en die zich ook met enige regelmaat kunnen herhalen onder nabije verwanten van een patient. Dit is de medische invalshoek in de erfelijkheid.

* * *

Hoe ziet het erfelijkheidsmateriaal er uit in zijn simpelste vorm?

De erfelijkheidsdragers liggen in een cel door elkaar heen. Wij kunnen hen echter met een bepaalde techniek netjes spreiden, fotograferen en rangschikken zodat wij kunnen zien dat de mens 23 paren erfelijkheidsdragers (chromosomen) heeft, waarbij beide ouders steeds een helft van het paar leveren. Elk chromosoom komt voor het ene deel van de moeder via de eicel, voor het andere van de vader via de zaadcel. Op die chromosomen staan honderdduizend afzonderlijke erfelijke eigenschappen.

Wat leert ons nu het onderzoek van die chromosomen op zich?

Vooral of de natuur de verdeling van die chromosomen netjes gedaan heeft. Want bij de geslachtscelvorming hoort het zo te zijn dat u de helft daarvan doorgeeft aan uw kinderen. En daar maakt de

[p. 47]

natuur nog wel eens fouten mee. Er kan bijvoorbeeld een ei- of geslachtscel gemaakt worden met niet één maar twee chromosomen van het 21-ste paar. Bij bevruchting ontstaat dan een individu met één extra chromosoom-21. Die verstoring van de totale hoeveelheid erfelijke eigenschappen is zo ernstig, dat deze leidt tot een samenstelsel van geestelijke en lichamelijke handicaps. Iets dat wij kennen als het Syndroom van Down. Een chromosoom is in feite niets anders dan een lange draad van een erfelijkheidsmolecuul, het DNA, en daar staan steeds groepjes bouwstenen van het erfelijkheidsalfabet zodanig bij elkaar dat deze samen per groepje, per gen, de boodschap bevatten om één kenmerk in ons lichaam te laten ontstaan, een eiwit te laten maken. Als er nu een fout ontstaat in de code voor één zo'n kenmerk, zal dat kenmerk, dat eiwit, niet of verkeerd worden aangelegd.

Hoe ontstaan fouten in een code?

Vaak blijkt dat de natuur problemen heeft om de ingewikkelde code van al die miljarden lettertjes van het erfelijkheidsalfabet nauwkeurig over te schrijven bij iedere celdeling. Die fouten kunnen verschillende gevolgen hebben. Wij kennen nu ongeveer drieduizend ziekten, veroorzaakt door één fout in een erfelijke eigenschap, die zelfs tot uiting komt (‘dominant’ is) bij de aanwezigheid van een normale erfelijke eigenschap van de andere ouder. We kennen een kleine driehonderd aandoeningen waarbij de fout ligt op het vrouwelijk geslachtschromosoom, het X-chromosooom, en waarbij via overerving een gezonde draagster-vrouw zoons met die aandoeningen krijgt.

Wij kennen ongeveer vijftienhonderd ziekten, veroorzaakt door twee gezonde ouders die allebei dragers zijn van dezelfde afwijkende erfelijke eigenschap en die een kans hebben van één op vier om dezelfde fout over te dragen aan een kind, hetgeen leidt tot optreden van de ziekte.

* * *

Dit zijn de hoofdlijnen van de erfelijkheid. Wat kan men daar in de praktijk van merken?

Een eenvoudig voorbeeld. In een huwelijk met een gezonde partner heeft iemand met één afwijkende eigenschap die een dominant erfelijke ziekte veroorzaakt vijftig procent kans dat zijn kinderen de afwijkende eigenschap (en dus de ziekte) overerven. Als de erfelijke eigenschap ligt op een niet-geslachts-chromosoom, op een autosoom, zal men ook de overdracht van de aandoening van man op man tegenkomen. Maar duidelijk is het familie-patroon niet altijd. Vaak kunnen de uiterlijke verschijnselen van een ziekte zeer variëren en is het moeilijk vast te stellen of iemand de aandoening heeft of niet.

Als men in een stamboom een probleem herhaaldelijk maar in een onregelmatig patroon tegenkomt, kan dat komen doordat iets weliswaar dominant overerft, maar de verschijnselen sterk wisselend zijn. De kinderen realiseren zich vaak pas dat er iets aan de hand is als de diagnose bij (een van) de ouders wordt gesteld. Ligt zo'n afwijkende erfelijke eigenschap op het vrouwelijk geslachtschromosoom, dan heeft de draagstervrouw van bijvoorbeeld kleurenblindheid of bloederziekte daarvan weinig last. Want zij zal naast het X-chromosoom met de afwijkende erfelijke eigenschap een normaal X-chromosoom hebben. In het huwelijk met een gezonde man zullen haar dochters vijftig procent kans hebben om het X-chromosoom met een afwijking te erven en (een meestal gezonde) draagster te zijn, terwijl haar zoons vijftig procent kans hebben op de

[p. 48]

betrokken aandoening. Want als een man een fout heeft in zijn X-chromosoom, dan kan die fout niet opgeheven worden door de erfelijke eigenschappen van zijn andere geslachtschromosoom, het Y-chromosoom. Daarop staan heel andere eigenschappen, die de fouten op het X-chromosoom niet kunnen compenseren. Zo zijn de beroemde stambomen met bloederziekte in het Engelse koningshuis ontstaan.

Naast die overlevering van één afzonderlijke erfelijke eigenschap kennnen wij ook de situatie waarin meerdere eigenschappen een fout bevatten die in een bepaalde combinatie - eventueel samen met omgevingsfactoren - tot problemen aanleiding kunnen geven. Op die manier erven wij, zoals gezegd, niet alleen eigenschappen over als intelligentie, lichaamslengte, dikte en een deel van ons psychisch functioneren, maar kunnen ook aanlegstoornissen ontstaan in organen. Maar er is niet de herhalingskans van één op vier of vijftig procent, die bij de dominante overerving bestaat.

Ook aangeboren hartgebreken, open rug of schedel zijn afwijkingen die men bij pasgeborenen kan constateren en die door een samenstelsel van meerdere afwijkende eigenschappen worden overgedragen. Na de geboorte van een kind met zo'n multifactorieel bepaalde aandoening is er vooral een kans op herhaling voor de eerstegraadsverwanten. In de erfelijkheid zijn eerstegraadsverwanten die mensen die de helft van hun erfelijke eigenschappen met de betrokken familieleden gemeen hebben. Dus: kinderen van broers of zusters van een patiënt zijn eerstegraadsverwanten, kleinkinderen en ooms en tantes en grootouders tweedegraads, enzovoort. Als nu ouders een kind met een hazelip krijgen, een kans van één op duizend in een normale bevolking, dan hebben zij voor een volgend kind een kans van ongeveer drie à vier procent om opnieuw een kind met die afwijking te krijgen. En als het kind met de hazelip zelf later kinderen krijgt, is er opnieuw een kans van ongeveer drie procent. Tweedegraadsverwanten - neven en nichten etc. - lopen nauwelijks nog risico op een verhoogd optreden van de afwijking. Bij een algemene bevolkingskans van één op duizend is, als de ene ouder zelf de aandoening heeft, de kans die over te dragen op een kind drie procent, op een kleinkind 0,6 procent. Als beide ouders de aandoening hebben, zijn er meer risicofactoren en worden de kansen hoger: dertig procent. En als één ouder èn een voorafgaand kind de aandoening hebben, is voor het volgende kind in die familie de kans ongeveer tien procent. Het model van overerving via meerder factoren opent ook de mogelijkheid om rekening te houden met niet-erfelijke factoren, zoals bijvoorbeeld bij psychiatrische aandoeningen. Daarvoor moeten wij kijken naar het fenotype, dat wil zeggen: hoe men er uit ziet. Dat is het resultaat van zowel erfelijke factoren (het genotype) en van wat er met iemand tijdens zijn ontwikkeling gebeurt, thuis en daarbuiten. Bij psychiatrische aandoeningen probeert men al deze afzonderlijke dingen op een rij te krijgen. Zo is bij schizofrenie het model verlaten dat voornamelijk de moeder als schuldige aanmerkte. Bij een andere psychiatrische ziekte, de manisch-depressieve ziekte, ziet men dat deze voorkomt bij ongeveer 1 procent van de bevolking. Bij een kind van een patiënt is er echter 10 tot 15 procent kans op dezelfde aandoening. Bij kleinkinderen van de patiënt is het nauwelijks 1,8 procent. Psychiatrische ziekten houden zich gemiddeld aan hetzelfde type binnen een familie (dat wil zeggen: òf depressie, òf schizofrenie), maar mengbeelden komen voor.

[p. 49]

Als bij een twee-eiige tweeling een van de twee schizofrenie heeft, heeft nummer twee een kans van 15 procent. Dat is ongeveer dezelfde kans als een ‘losse’ broer of zuster. Heeft een helft van een één-eiige tweeling schizofrenie, dan is de kans voor de andere helft bij na vijftig procent. Maar géén honderd procent. Dat toont aan dat de bijdrage van erfelijke factoren bij het ontstaan van die ziekte heel groot is, maar het ontstaan van een psychiatrische ziekte niet geheel kan verklaren. Het samenspel tussen erfelijke en niet-erfelijke factoren is nog niet te doorgronden.

* * *

Hoewel de menselijke erfelijkheid een aantal regels en wetmatigheden kent, zijn nog lang niet alle vragen opgelost. Naast de beroepsmatige genealogie van ouders en voorouders waarover biografen zich buigen, kan het ook informatief zijn te kijken naar de meer of mindere wetmatigheid van erfelijke aandoeningen. Echter, hoe verder men teruggaat, hoe slechter de gegevens. Als men de toekomst wil voorspellen, wordt het nog moeilijker. De klinische genetica en de biografie hebben wat dat betreft raakvlakken, want beide zitten met hetzelfde probleem: uiteindelijk begrijpen wij nog weinig van de funetie en de variabiliteit van erfelijke ziekten.

Prof. dr. M.F. Niermeijer is hoogleraar Anthropogenetica aan de Afdeling Klinische Genetica van de Erasmus Universiteit Rotterdam. Deze tekst sprak hij 11 december 1992 uit op het vijfde symposium van de Werkgroep Biografie, ‘Ouders en voorouders’.