Karel, vermeed zorgvuldig zelfs den schijn van bevoorrechting en weigerde beslist in te gaan op het voorstel van den keizer, om gezamenlijk met Engeland een verbond te sluiten tegen Frans I. Terwijl Adriaan zelf in den Kerkelijken Staat de orde herstelde en door groote spaarzaamheid geld bijeenbracht om een vloot uit te rusten tegen de Turken, trachtte hij door vriendschappelijke onderhandelingen den franschen koning voor zijn plannen te winnen. Deze nam schijnbaar een tegemoetkomende houding aan, maar was in werkelijkheid weinig gezind met den paus mede te werken. De val van Rhodus (21 Dec. 1522), de voortdurende trouweloosheid van Frans I, de ontdekking van een samenzwering van kardinaal Soderini met de Franschen, die een inval in Italië bleken te beramen, dreven den paus ten slotte geheel in de armen des keizers en dwongen hem zijn taak van vredesbemiddelaar als hopeloos op te geven. Bezwijkend voor den drang der omstandigheden trad hij (3 Aug. 1523) toe tot de liga van Venetië, waarbij de paus, de keizer, Hendrik VIII van Engeland, aartshertog Ferdinand van Oostenrijk en verschillende italiaansche Staten zich verbonden om gezamenlijk een leger bijeen te brengen ter verdediging van Italië tegen de Franschen. De liga werd 5 Aug. in S. Maria Maggiore in tegenwoordigheid des pausen plechtig afgekondigd,
Spoedig daarop werd Adriaan ernstig ziek en hoewel hij na eenige dagen een weinig herstelde, werd weldra zijn toestand zoo, dat hij zijn laatste beschikkingen maakte. Met toestemming der kardinalen benoemde hij Enckevoirt tot kardinaal en droeg dezen op, zijn bezittingen in de Nederlanden met name te Leuven en te Utrecht voor de armen en voor vrome doeleinden te verkoopen; zijn huis te Leuven bestemde hij tot een college voor behoeftige studenten, dat hij rijk begiftigde. 14 Sept. 1523, twee uur 's namiddags, overleed hij. Spoedig na zijn overlijden verbreidde zich het gerucht, dat Adriaan aan vergif zou zijn gestorven. Noch het onderzoek van het lijk, noch het verloop van de ziekte levert hiervoor eenig bewijs. Veel aannemelijker is het, dat hij bezweek aan een ongeneeslijke nierkwaal, nadat zijn toch reeds zwakke lichaam door het klimaat, door zorgen en inspanning op bedenkelijke wijze was verzwakt. Het lijk van Adriaan, dat voorloopig was bijgezet in de Andreas-kapel van St. Pieter, werd 11 Aug. 1533 overgebracht naar de kerk S. Maria dell' Anima, waar Willem van Enckevoirt een waardig praalgraf, in marmer uitgevoerd door M. Angelo Sanese en N. Tribolo naar een ontwerp van Bald. Peruzzi, had doen plaatsen.
De door hem als bewaarder der Belvedere aan zijn hof verbonden schilder Jan van Scorel heeft den paus verschillende malen geschilderd. o.a. met tiara (in het Kestnermuseum te Hannover) en zonder tiara (Universiteit te Leuven en elders, gegraveerd door J. Houbraken). In het museum te Napels draagt het portret van paus Clemens VII door Sebast. del Piombo verkeerdelijk zijn naam.
Adriaan is langen tijd, vooral door de Italianen, miskend en het voorwerp geweest van schandelijken laster; zelfs goedgezinden beschouwden hem als een middelmatigen paus. Enkele rechtvaardige beoordeelingen drongen weinig door, totdat in 1727 Caspar Burman zijn: Hadrianus VI, sive Analecta Historica de Hadriano Sexto Trajectino Papa Romano (Trajecti ad Rhenum 1727) deed verschijnen. Sinds dien hebben hollandsche, belgische, duitsche, fransche, engelsche en italiaansche geleerden den edelen paus recht laten wedervaren. Thans erkennen allen hem